中藥治療肺纖維化研究進展

胡芳

(南京中醫(yī)藥大學附屬蘇州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，215009)

肺纖維化是由多種病因引起的一組間質(zhì)性肺疾病，可由多種疾病及藥物或放射線等引起，是許多疾病在病情發(fā)展過程中的共同病理過程，預后較差。其患病率和病死率在呼吸系統(tǒng)疾病中日趨增長，目前臨床上缺乏有效的治療方法。

1 發(fā)病機制

肺纖維化的確切發(fā)病機制目前尚不清楚，目前被廣泛接受的發(fā)病機制包括自由基損傷、細胞外基質(zhì)代謝失衡、肺泡上皮細胞過度凋亡、炎性遞質(zhì)作用等。中醫(yī)認為肺纖維化的主要病機為熱毒、痰瘀阻滯肺絡(luò)，肺失清肅。病之初以邪實為主，后期則以正虛為關(guān)鍵。治療多采用清熱解毒、活血化瘀、補肺益氣養(yǎng)陰之法。

2 中藥提取物

2.1 葛根素陳珍旭等[1]經(jīng)實驗研究發(fā)現(xiàn)，葛根素可抑制炎癥和成纖維細胞增殖，抑制轉(zhuǎn)化生長因子β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)mRNA表達，并可減少肺膠原纖維的形成，起到抑制和延緩實驗大鼠肺纖維化的作用。

2.2 昆布提取物J201張正壽等[2]研究顯示，多糖類藥物J201對實驗性大鼠肺纖維化有一定的保護作用，抗氧化作用及抑制脂肪酸合成酶(fatty acid synthase，F(xiàn)as)、乙型跨膜糖蛋白(fatty acid synthase ligand，F(xiàn)asL)、金屬蛋白酶9(matrix metallopro teinase-9，MMP-9)、金屬蛋白酶抑制因子-2(tissue inhibitor of metallo proteinase-2，TIMP-2)的表達是其可能的機制之一。

2.3 川芎嗪川芎嗪是中藥川芎的主要有效成分，化學結(jié)構(gòu)為四甲基吡嗪，為酰胺類生物堿。研究表明，在抗肺纖維化方面，川芎嗪具有改善微循環(huán)，抗脂質(zhì)過氧化，調(diào)節(jié)免疫，鈣拮抗，抑制成纖維細胞增生，抑制Ⅰ、Ⅲ型膠原基因轉(zhuǎn)錄等作用。江茵等[3]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，川芎嗪干預基底外側(cè)膜(basolateral membrane，BLM)所致肺纖維化大鼠的膠原沉積面積、結(jié)締組織生長因子(connective tissue growth factor，CTGF)的表達明顯減低，證明川芎嗪可抑制大鼠肺組織的膠原沉積，其作用機制可能為通過直接或間接抑制CTGF的表達而實現(xiàn)其對抗纖維化的作用。

2.4 三七總皂苷(panax notoginseng，PNS)PNS是從五加科人參屬植物三七中提取的主要活性有效成分，中醫(yī)認為其具有散瘀止血、通脈活絡(luò)之功效。全燕等[4]利用BLM復制肺纖維化大鼠模型，24 h后給予PNS腹腔注射干預，于第7，14，21，28天處死動物，檢測到PNS組肺泡炎和肺纖維化顯著減輕，肺組織中羥脯氨酸含量和CTGF蛋白的表達水平呈現(xiàn)進行性增加和持續(xù)表達。說明PNS可能通過減少CTGF蛋白的合成和分泌，干預和延緩肺纖維化的發(fā)生。

2.5 姜黃素姜黃素是一種酚性色素，是從姜科植物姜黃根莖中采用特殊工藝分離出來的活性成分。具有抗炎、抗氧化、抗纖維化、抗癌等作用。高蔚等[5]的研究表明，姜黃素可誘導特發(fā)性肺纖維化(idopathic pulmonary fibrosis，IPF)患者肌成纖維細胞的凋亡，抗肺纖維化，機制可能為激活凋亡相關(guān)基因半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3(Caspase-3)有關(guān)。

3 單味中藥與中藥制劑

3.1 紅花注射液趙青文等[6]應(yīng)用紅花注射液治療肺纖維化后發(fā)現(xiàn)，患者肺泡及肺間質(zhì)的血液循環(huán)得到改善，肺毛細血管痙攣解除，肺泡壁和間質(zhì)滲出減少，血液黏度及肺動脈高壓降低，肺彌散功能及順應(yīng)性改善，動脈血氧分壓升高，從而減輕呼吸困難，改善臨床癥狀。

3.2 虎杖虎杖具有清熱解毒、活血化瘀、祛痰止咳、祛風利濕的功效。現(xiàn)代藥理研究表明，虎杖有抗菌、抗炎、鎮(zhèn)咳、平喘等作用。宋康等[7]的實驗研究顯示，虎杖對肺泡炎的發(fā)生、發(fā)展及肺纖維化的形成有較好的預防和治療作用，能延緩肺纖維化的進程;其機制可能是通過促進血清中免疫反應(yīng)性纖維結(jié)合素-2γ(immnoreactive fibronectin-2γ，IFN-2γ)的分泌，抑制白細胞介素24(interleukin-24，IL-24)的分泌，從而調(diào)節(jié)了酪氨酸羥化酶1/2(tyrosine hydroxylase1/2，Th1/Th2)細胞因子失衡，使肺泡炎和肺纖維化病變減輕。

3.3 紅景天紅景天主要含有紅景天苷、酪醇和多種黃酮類成分，能增加清除體內(nèi)自由基，減輕血管內(nèi)皮損傷，改善血黏度。已有研究證明，紅景天對防治器官纖維化有一定作用。胡曉波等[8]研究發(fā)現(xiàn)，紅景天治療組肺組織的病理學改變較模型組有較大差異，治療組肺炎癥細胞計數(shù)、膠原纖維含量和模型組差異明顯(均P＜0.05)，提示紅景天有抗肺纖維化的作用。

3.4 黃芪彭清等[9]觀察黃芪干預肺纖維化形成的作用，發(fā)現(xiàn)黃芪干預肺纖維化形成的機制可能是其能在一定程度上調(diào)整基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloprotein asese，MMP-2)和TIMP-1比值，使其趨于平衡，延緩甚至抑制纖維化的進程。

3.5 其他文獻報道單味中藥刺五加、沙參、雷公藤、銀杏葉、當歸、丹參等也具有抗肺纖維化作用。

4 中藥復方

中藥復方制劑治療肺纖維化在臨床和實驗研究中也取得了可喜的成果。比較有代表性的包括扶正化瘀方(由絞股藍、丹參、冬蟲夏草等組成)，化瘀理肺方，化纖膠囊(由太子參、黃芪、沙參、麥冬、丹參、當歸、蛤蚧等10味中藥組成)等。相關(guān)的實驗和臨床研究顯示，這些中藥復方方劑有抗肺纖維化作用，并在細胞生物學和分子水平對其抗纖維化機制進行了較為深入的研究。

4.1 實驗研究

4.1.1 扶正化瘀方抗大鼠肺纖維化的主要有效藥物為絞股藍、丹參、冬蟲夏草，其中絞股藍抑制肺組織膠原生成作用明顯，冬蟲夏草、丹參抗肺組織過氧化損傷作用明顯[10]。

4.1.2 化纖膠囊主要成分為太子參、黃芪、沙參、麥冬、丹參、當歸、蛤蚧等10味中藥，該藥對TIMP-1、MMP-2 mRNA在肺內(nèi)的異常高表達有抑制作用?；w膠囊可通過整體調(diào)節(jié)作用，同時降低MMPs與TIMPs的表達，使兩者在動態(tài)變化中保持相對平衡狀態(tài)，有利于細胞外基質(zhì)(extracellular matric，ECM)代謝失衡的恢復[11]。

4.1.3 化瘀理肺方王英田等[12]實驗研究顯示，該方可明顯減輕大鼠肺泡炎和肺纖維化的程度，可能通過Smad信號通路從而影響MMP-2/9的活性發(fā)揮作用。實驗利用博萊霉素復制大鼠肺間質(zhì)纖維化模型，用中藥方劑化瘀理肺方進行治療，用藥4周后，病理顯示中藥組與模型組、糖皮質(zhì)激素組比較肺泡炎和肺纖維化程度都明顯減輕，提示化瘀理肺方減輕了肺纖維化的程度。

4.1.4 益氣化纖湯蔡望喜等[13]通過觀察益氣化纖湯對肺纖維化模型大鼠肺泡巨噬細胞和肺間質(zhì)巨噬細胞中TGF-β1 mRNA表達的影響，發(fā)現(xiàn)益氣化纖湯可顯著降低且肺泡巨噬細胞和肺間質(zhì)巨噬細胞中TGFβ1mRNA表達陽性細胞百分率及吸光度值(均P＜0.01)，其作用與氫化可的松相仿。益氣化纖湯治療肺纖維化的作用可能與其能降低TGF-β1的表達、抑制纖維化的發(fā)展進程有關(guān)。

4.1.5 肺復康合劑劉孟安等[14]通過觀察肺復康合劑對肺纖維化大鼠血清的影響，發(fā)現(xiàn)肺復康合劑能夠活血化瘀，改善肺臟血液循環(huán);促進營養(yǎng)物質(zhì)的供給及有害物質(zhì)的清除;保護肺泡上皮細胞，降低炎癥反應(yīng);抑制成纖維細胞的活化和增殖，減少膠原纖維及非膠原糖蛋白的合成和分泌，阻抑肺纖維化的發(fā)展。

4.2 臨床研究

4.2.1 抗纖湯常繼亭等[15]運用抗纖湯治療肺纖維化34例，療效顯著。臨床研究表明，抗纖湯有抗纖維化、抑制肺泡炎癥、改善肺組織微循環(huán)和臨床癥狀等作用，治療IPF之氣虛血瘀證具有較明顯的療效優(yōu)勢，且安全性較好。

4.2.2 五味子湯陳己明等[16]經(jīng)過多年臨床總結(jié)，篩選出五味子湯。反復臨床驗證表明，該方對中早期彌漫性肺纖維化控制臨床癥狀、減輕肺纖維化程度有效，同對照組比較差異有統(tǒng)計學意義(P＜0.05)。

4.2.3 肺纖煎該藥是吳銀根等[17]經(jīng)過長期臨床摸索而創(chuàng)制的經(jīng)驗方，用于治療特發(fā)性肺纖維化34例，煎通補并舉，收到了較為滿意的臨床效果，主要表現(xiàn)在可以控制癥狀和助于撤減糖皮質(zhì)激素。

5 中西藥結(jié)合

陳萍等[18]將76例患者隨機分為對照組和治療組，兩組均給予乙酰半胱氨酸泡騰片(富露施)口服。治療組配合小青龍湯口服，觀察中西醫(yī)結(jié)合治療特發(fā)性肺纖維化的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中西藥結(jié)合治療特發(fā)性肺纖維化能較快改善患者臨床癥狀，延緩病程進展，提高生活質(zhì)量。

肺康顆粒聯(lián)合小劑量糖皮質(zhì)激素治療彌漫性肺間質(zhì)纖維化，可明顯改善患者呼吸困難、肺功能、運動時動脈血氧飽和度，其作用強度與大劑量潑尼松相近，且比單用糖皮質(zhì)激素有優(yōu)越性，可以明顯減少糖皮質(zhì)激素用量和使用時間，從而減少不良反應(yīng)[19]。

6 展望

綜上所述，近年來對中醫(yī)藥治療實驗性肺纖維化已經(jīng)有了較深入的研究，為臨床選擇有效的治療手段提供了重要的實驗依據(jù)。但是，在中醫(yī)藥防治肺纖維化的研究中還有許多問題有待解決[20]。首先，文獻報道中臨床研究偏少，更多的還局限于動物實驗;其次，實驗研究中動物模型主要通過氣管注入或霧化吸入的方式造模，技術(shù)雖已成熟，但僅與吸入異物或部分藥物不良反應(yīng)導致的肺纖維化的機制相似，與臨床肺纖維化的形成原因和病理特點有很大差異，從而使其臨床療效的可靠性受到質(zhì)疑;第三，臨床研究中缺乏公認的對照藥物，從而無法很好地進行防治效果的橫向比較;第四，實驗結(jié)果的檢測還缺乏統(tǒng)一的、高特異性的指標，判斷療效的標準也不夠規(guī)范;第五，在中藥防治肺纖維化的研究中，尚未形成統(tǒng)一、規(guī)范的分型及論治法則。很多中藥的抗纖維化機制尚未明確闡明，推測可能與其抗炎、抗氧化、活血化瘀、調(diào)節(jié)免疫等藥理作用有關(guān)，以后的研究應(yīng)結(jié)合中醫(yī)辨證整體的觀點和西醫(yī)先進的分子和基因理論探討其發(fā)病機制，篩選有效且不良反應(yīng)小的藥物防治肺纖維化。

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