參麥注射液上市后安全性再評價研究

高寧，羅志琴，謝廣茹，王晨

(天津市“腫瘤防治”重點實驗室，天津醫(yī)科大學附屬腫瘤醫(yī)院1.藥劑科;2.中西醫(yī)結(jié)合科，300060)

2005年以來，中藥注射劑事件的頻發(fā)引起國家有關(guān)部門及社會各界的高度關(guān)注，加強中藥注射劑的注冊管理，進一步完善己上市品種的藥品標準，開展再評價工作勢在必行。2008年國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心發(fā)布《關(guān)于印發(fā)“高風險品種‘風險管理計劃’推進行動”的通知》，各生產(chǎn)企業(yè)積極響應(yīng)，正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的參麥注射液即在申請者之列。我院受天津市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的委托進行該藥品上市后安全性再評價研究。依據(jù)藥品說明書功能主治的記載“益氣固脫，養(yǎng)陰生津，生脈。用于治療氣陰兩虛型之休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、粒細胞減少癥。能提高腫瘤患者的免疫機能，與化療藥物合用時，有一定的增效作用，并能減少化療藥物所引起的毒副反應(yīng)”篩選適用該藥病例進行評價。

1 資料與方法

1.1 研究資料

1.1.1 臨床資料 選取2009年5～12月在我院中西醫(yī)結(jié)合科應(yīng)用參麥注射液的全部住院患者492例為再評價對象。出現(xiàn)與再評價藥品相關(guān)的不良反應(yīng)病例納入觀察組。

1.1.2 再評價藥品 參麥注射液(正大青春寶藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，規(guī)格:50 mL)，共使用了7個批號的藥品，各批號藥品篩選病例數(shù)見表1。

表1 各批號再評價藥品篩選病例分布情況

1.2 方法

1.2.1 前期工作再評價 方案首先經(jīng)過我院藥事管理委員會和醫(yī)院倫理委員會論證，同意在我院進行再評價。確立以中西醫(yī)結(jié)合科、藥劑科的醫(yī)生、護士和藥師組成的研究團隊，及任務(wù)分工。并對參研人員進行培訓，包括:參麥注射液生產(chǎn)質(zhì)量控制、適應(yīng)證、用法用量;再評價方案、《參麥注射液上市后再評價監(jiān)測表》和《篩選卡》填寫;以及不良事件處理。

1.2.2 開放式對照研究 ①篩選組病例:根據(jù)患者情況，研究科室內(nèi)每例給予參麥注射液治療的住院患者都作為篩選組病例填寫篩選卡，無遺漏和重復(fù)。②觀察組病例:篩選組病例出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，且懷疑該反應(yīng)與參麥注射液有關(guān)的病例，納入觀察組，填寫監(jiān)測表。③對照組病例:選擇篩選組病例未出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，與觀察組病例同期(±7 d)給予參麥注射液、且原患疾病與觀察組病例相同或相似的2個陰性病例填寫對照組監(jiān)測表。

1.2.3 不良反應(yīng)/不良事件觀察 從開始用藥，即第1滴藥液進入人體開始，密切觀察30 min，觀測有無不良事件發(fā)生，30 min后采取醫(yī)護人員定期檢查或由患者主動匯報的方法觀察，患者出院后電話回訪直至用藥后15 d，停止主動觀察。15 d后仍接受患者的主動匯報，并注意鑒別與用藥的相關(guān)性，加以記錄。出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)/事件立即上報天津市不良反應(yīng)監(jiān)測中心。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 2009年5～12月，我院根據(jù)篩選標準共收集填報參麥注射液上市后安全性再評價篩選卡492份。其中男248例，女244例，比例接近1∶1。篩選病例分布于各個年齡段，患者15～88歲，中位年齡58歲。＞50歲患者405例，占82.3%，篩選病例的年齡與性別分布見表2。

表2 492例患者的性別與年齡分布情況 例

篩選病例中，患者原發(fā)疾病除1例是肺結(jié)核外，其余均為惡性腫瘤，分布于各主要臟器和系統(tǒng)，包括血液系統(tǒng)(惡性淋巴瘤等)20例、呼吸系統(tǒng)(肺癌等)213例，消化系統(tǒng)(胃癌、腸癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等)120例，盆腔泌尿系統(tǒng)(卵巢癌、宮頸癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌等)50例，生殖和內(nèi)分泌系統(tǒng)(乳腺癌、睪丸畸胎瘤等)51例，頭頸部腫瘤(甲狀腺癌、頭頸部癌、舌癌、腮腺癌等)17例，其他腫瘤和原發(fā)待查病例20例。其中肺癌患者最多212例，其次是乳腺癌48例。另外，雙或多原發(fā)腫瘤14例，并發(fā)良性腫瘤4例，并發(fā)基礎(chǔ)疾病:心血管病10例，糖尿病、消化道疾病各5例，呼吸道疾病2例，其他病癥3例。病程跨度較大，病程10 d～30 a，中位病程10個月，平均23個月。全部篩選病例既往均無變態(tài)反應(yīng)史。

2.2 用藥情況 因我院篩選病例的病種主要為惡性腫瘤，應(yīng)用參麥注射液主要是作為抗腫瘤輔助用藥。用于減少化療藥物引起的毒副作用409例(83.1%)，提高機體免疫機能83例(16.9%)。用藥時間2～25 d，中位用藥天數(shù)9 d，平均10.2 d。除1例患者在用藥7 d后放棄治療而停藥，2例患者第1次用藥即出現(xiàn)不良反應(yīng)而停藥外，其余489例均完成本次治療觀察;另有8例進行了第2療程的治療，用藥6～27 d。

參麥注射液給藥劑量，每次50～150 mL，qd，其中每次給予參麥注射液50 mL 53例(10.8%)，100 mL 435例(88.4%)，150 mL4例(0.8%)。所用與藥品配伍的稀釋溶媒主要包括5%葡萄糖注射液(GS)、0.9%氯化鈉注射液(NS)和果糖注射液。其中選用250 mL5%GS的有275例(55.9%)、0.9%NS 188例(250 mL130例，100 mL 58例)，占38.2%，250 mL果糖29例(10%22例，5%7例)，占5.9%。沒有與研究藥品聯(lián)合使用的其他靜脈、肌內(nèi)注射藥品。

2.3 觀察結(jié)果 492例中發(fā)生不良反應(yīng)2例(0.4%)，均無藥品致變態(tài)反應(yīng)史，其中1例患者為過敏體質(zhì)。不良反應(yīng)表現(xiàn)為蕁麻疹和心悸各1例，程度均較輕，經(jīng)及時停藥處理而治愈。例1，女，42歲?；颊哽o脈滴注參麥注射液100 mL，2 min后出現(xiàn)蕁麻疹，立即停藥并肌內(nèi)注射苯海拉明20 mg，10 min后癥狀消失。例2，女，55歲。患者靜脈滴注參麥注射液50 mL，輸注約 15 min后出現(xiàn)心悸、心慌，心率116次·min-1、律齊，呼吸 27次·min-1，血壓 146/76 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，收縮壓有所升高，立即停藥，20 min后心率恢復(fù)至76次·min-1，血壓正常，癥狀消失。

3 討論

藥品上市前的臨床試驗研究受試驗條件制約，入選病例范圍窄、用藥條件控制嚴、觀察病例數(shù)有限且時間較短，研究結(jié)果具有一定的局限性。對發(fā)生率低于1%的藥品不良反應(yīng)或遲發(fā)藥品不良反應(yīng)的觀察不足，長期應(yīng)用和廣泛的社會人群，特別是伴有其他并發(fā)癥的患者使用的安全性問題沒有可供參考的依據(jù)。因此，上市藥品的再評價就顯得格外重要［1］。且近年來，中藥注射劑的安全事件頻發(fā)，對中藥注射劑上市后再評價勢在必行。通過廣大醫(yī)藥人員在長期實踐、大量使用中發(fā)現(xiàn)問題，對藥品進行更深入研究，確定用藥最佳方案，促進臨床合理用藥。

參麥注射液成分復(fù)雜，多糖、皂苷等未提純大分子物質(zhì)和不溶性微?？纱碳C體產(chǎn)生抗原抗體反應(yīng)，引起變態(tài)反應(yīng)［2］。本次再評價中，我院篩選病例492例，中位年齡58歲，82.3%的患者為＞50歲，特別是對惡性腫瘤晚期患者和部分病情較為復(fù)雜患者，這部分特殊人群的用藥觀察很有必要，結(jié)果可供臨床參考。筆者建議:嚴格按照適應(yīng)證用藥;規(guī)范用藥劑量;稀釋溶媒一定選用5%GS，不要與其他藥液混溶;控制藥液的稀釋濃度和靜脈滴注速度;使用開始的前15～30 min，密切觀察，及時應(yīng)對急性變態(tài)反應(yīng)的發(fā)生;過敏體質(zhì)和糖尿病患者慎用。

［1］ 鐘素艷，代圓圓，楊劍生.完善我國藥品上市后再評價體系［J］. 中國衛(wèi)生事業(yè)管理，2004，20(2):125-126.

［2］ 葉愛琴，王建平.中藥注射劑的不良反應(yīng)與上市后再評價［J］. 醫(yī)藥導(dǎo)報，2006，25(12):1338-1340.