苦參堿聯(lián)合用藥治療慢性乙型肝炎的新進(jìn)展

金丙雄

云南省陸良縣第一人民醫(yī)院內(nèi)四科 655600

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)的治療屬世界難題,目前尚無(wú)特效根治藥。且單一用藥易產(chǎn)生耐藥性。研究表明聯(lián)合用藥有望防止基因變異及耐藥性的產(chǎn)生[1]。苦參在中醫(yī)臨床具有清熱解毒、燥濕利尿、祛風(fēng)殺蟲(chóng)等作用?？鄥A(Matrine,Mat)是由中草藥植物苦參的根、植株、果實(shí)經(jīng)乙醇等有機(jī)溶劑提取制成的生物堿。作為我國(guó)唯一自主研發(fā)的抗乙肝病毒藥物,其療效確切,已被寫(xiě)入《慢性乙型肝炎防治指南》,被中華醫(yī)學(xué)會(huì)定為乙型病毒性肝炎的推薦用藥。大量藥理研究及臨床應(yīng)用顯示苦參堿聯(lián)合其他藥物在治療慢性乙型肝炎方面效果良好[2]。

1 苦參堿聯(lián)合薄芝糖肽

文獻(xiàn)報(bào)道體外實(shí)驗(yàn)中,苦參堿能抑制柯薩基病毒殼蛋白的表達(dá),表現(xiàn)出直接抗病毒的作用。臨床應(yīng)用研究證實(shí)苦參堿對(duì)HBV有清除或抑制作用,同時(shí)對(duì)肝細(xì)胞有保護(hù)作用[3]?？鄥A的抗乙肝病毒作用與干擾素相近。薄芝糖肽注射液是一種強(qiáng)有力的免疫調(diào)節(jié)劑,薄芝糖肽體外實(shí)驗(yàn)顯示,通過(guò)刺激外周血淋巴細(xì)胞分裂原來(lái)促進(jìn)T淋巴細(xì)胞的成熟,增加T細(xì)胞在各種抗原或致有絲分裂原激活后產(chǎn)生的各種淋巴因子,例如干擾素α、干擾素γ以及白細(xì)胞介素2、白細(xì)胞介素3等淋巴因子水平。同時(shí)增加T細(xì)胞表面淋巴因子受體水平,還可通過(guò)對(duì)CD4細(xì)胞的激活,增強(qiáng)異體和自體的人類(lèi)混合淋巴細(xì)胞反應(yīng)?？鄥A聯(lián)合薄芝糖肽注射液治療CHB具有清除或抑制HBV、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫狀態(tài)以及改善肝功能的作用,近期療效良好,不良反應(yīng)輕,與干擾素治療CHB療效相近,有望成為治療CHB的有效、安全的方法之一[4]。

2 苦參堿聯(lián)合胸腺肽α 1

苦參堿其具有保肝、利膽、抗腫瘤、抗心律失常、抗動(dòng)脈粥樣硬化等廣泛的生理活性。胸腺肽α 1是一種強(qiáng)效免疫增強(qiáng)劑,能增強(qiáng)T細(xì)胞和NK細(xì)胞應(yīng)答功能,還能增加組織相容性復(fù)合物I類(lèi)抗原在淋巴和非淋巴細(xì)胞系細(xì)胞的表達(dá)[5]。用苦參堿注射液聯(lián)合胸腺肽α 1治療CHB 64例與大劑量干擾素對(duì)比觀察,近期療效和遠(yuǎn)期療效都相似,其遠(yuǎn)期療效更優(yōu)于干擾素,治療結(jié)束后 24、48周隨訪時(shí),HBVDNA陰轉(zhuǎn)率、ALT復(fù)常率、HBeAg血清轉(zhuǎn)換率較高。

3 苦參堿聯(lián)合異甘草酸鎂

臨床研究表明,苦參堿具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗腫瘤、抗過(guò)敏、調(diào)節(jié)免疫、消腫利尿等作用;可以促進(jìn)肝細(xì)胞的再生和修復(fù),降低轉(zhuǎn)氨酸,減輕肝細(xì)胞的壞死和炎癥,同時(shí),可以增加膽汁的流速,消退黃疸。甘草酸是中藥甘草的有效成分之一,是甘草根的水提取物。國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)甘草酸β制劑進(jìn)行多項(xiàng)研究表明,甘草酸制劑具有較強(qiáng)的抗病毒,保護(hù)肝細(xì)胞,降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶,天冬氨酸轉(zhuǎn)移酶以及血清膽紅素水平的作用[6];具有明顯抗纖維化,抗氧化和抗細(xì)胞凋亡等功效。甘草酸在體內(nèi)可轉(zhuǎn)化為甘草次酸,其比甘草酸具有更強(qiáng)的保肝作用[7]。更深入的研究顯示,甘草酸制劑具有抑制5β2還原酶以減少對(duì)皮質(zhì)醇的代謝滅活,抑制花生四烯酸代謝系的磷脂酶A2以及抑制補(bǔ)體經(jīng)典途徑的激活。另外,甘草酸還有誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生干擾素的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明甘草酸可以顯著抑制小鼠成纖維細(xì)胞Ⅰ、Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá),從而使Ⅰ、Ⅲ型膠原的合成減少,因而有效降低慢性乙肝患者發(fā)生肝硬化和肝癌的幾率[8]。天然GL中存在 18α-2GL和 18β-2GL兩種立體異構(gòu)體,α體具有親脂性好、抗炎活性強(qiáng)、肝臟靶向性高、不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)。異甘草酸鎂中的有效成分是單一構(gòu)型的GL-2α體含量達(dá)98%以上,2α體親脂性好、抗炎活性強(qiáng)、肝臟靶向性高,有文章探討異甘草酸鎂可能通過(guò)改善調(diào)節(jié)性 TC(CD4++CD5++high)的免疫調(diào)節(jié)功能,抑制自身反應(yīng)性T細(xì)胞對(duì)膽管細(xì)胞和肝的損害?？鄥A注射液聯(lián)合異甘草酸鎂治療慢性乙型肝炎的臨床療效顯著,為今后慢性乙肝的治療提供了依據(jù)[9]。

4 苦參堿聯(lián)合恩替卡韋

苦參素能明顯地提高人體的免疫功能,調(diào)動(dòng)人體的B細(xì)胞產(chǎn)生大量的抗乙肝病毒抗體。恩替卡韋通過(guò)抑制HBV多聚酶DNA,使其不能繼續(xù)延伸而終止復(fù)制[10]。直接抑制乙肝病毒的DNA復(fù)制以達(dá)到抗病毒目的,并沒(méi)有明顯的提高人體免疫功能的作用。因此,苦參素和恩替卡韋的抗病機(jī)理不同,它們聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同抗病毒作用。在使用苦參素、恩替卡韋治療過(guò)程中,除恩替卡韋可導(dǎo)致白細(xì)胞下降的輕度骨髓抑制反應(yīng)外,未發(fā)現(xiàn)其他明顯不良反應(yīng),苦參素除有抗病毒作用外,還能促進(jìn)白細(xì)胞增生、緩解恩替卡韋對(duì)骨髓的抑制。恩替卡韋和苦參素聯(lián)用能增強(qiáng)抗乙肝病毒的效果,并可獲得持久療效,有協(xié)同抗病毒作用[11]。

5 苦參堿聯(lián)合拉米夫定

苦參堿具有直接抗乙型肝炎病毒作用,可抑制乙肝病毒轉(zhuǎn)基因小鼠抗原的表達(dá),氧化苦參堿還能抑制膠原活動(dòng)度和防治肝纖維化,并對(duì)肝細(xì)胞異常凋亡有抑制作用,治療慢性肝炎取得了良好療效。拉米夫定為抗病毒的核苷類(lèi)藥物,能有效抑制HBV-DNA的復(fù)制,并使部分患者的 HBeAg/抗HBe血清轉(zhuǎn)換,可減輕肝臟炎癥,從而起到減輕肝纖維化作用。拉米夫定能有效減少星狀細(xì)胞的激活和膠原纖維的合成,阻止肝纖維化的發(fā)生?？鄥⑺芈?lián)合拉米夫定對(duì) HBeAg及HBeAg/HBeAb轉(zhuǎn)換率差異有顯著作用,且治療過(guò)程中未見(jiàn)到明顯不良反應(yīng),表明聯(lián)合苦參素膠囊和拉米夫定治療慢性病毒性乙型肝炎安全有效。但由于樣本不多,隨訪時(shí)間不長(zhǎng),其長(zhǎng)期療效和抗病毒作用機(jī)制有待于進(jìn)一步觀察[12]。

6 參素注射液聯(lián)合丹參

苦參堿具有抗炎、抗菌、抗病毒、抑制免疫、抗腫瘤等生物藥理作用?，F(xiàn)代實(shí)驗(yàn)表明,苦參素對(duì)肝星狀核細(xì)胞增殖有抑制作用,而且可以抑制成纖維細(xì)胞增殖及Ⅲ型前膠原mRNA的表達(dá),從而使膠原合成減少。丹參具有明顯抗纖維化作用,但不能完全逆轉(zhuǎn)肝纖維化或阻止肝纖維化的產(chǎn)生[13]。苦參素注射液聯(lián)合丹參注射液治療慢性肝炎能改善患者的癥狀(乏力、納減、腹脹)及體征(肝脾腫大);改善肝功能;明顯降低 HA、PCⅢ、CIV、LN 水平;有較高的HBV-DNA和HBeAg陰轉(zhuǎn)率。顯示:兩者聯(lián)合應(yīng)用能減輕肝組織內(nèi)炎癥;減緩肝纖維化,防治肝硬化;并有較好的抗乙肝病毒作用。另外對(duì)外周白細(xì)胞和血小板減少有一定的升高作用。由于苦參素注射液及丹參注射液無(wú)明顯毒副作用,有望成為臨床上較有前途的治療慢性乙型肝炎的藥物。本文觀察病例尚少,臨床上可通過(guò)延長(zhǎng)治療時(shí)間、增加劑量和中長(zhǎng)期隨訪治療對(duì)象進(jìn)一步觀察其療效,亦可聯(lián)合其他抗纖維化抗病毒藥物提高治療效果。對(duì)其作用機(jī)制應(yīng)深入研究[14]。

苦參堿聯(lián)合用藥治療慢性乙型肝炎療效好、不良反應(yīng)少。但其機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。

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