阿戈美拉汀的合成方法介紹*

王德才, 葛恒平, 劉竺云, 彭宇然, 周國春

(南京工業(yè)大學 藥學院,江蘇 南京 210800)

新型抗抑郁藥物——阿戈美拉汀(1, Chart 1)的作用機理與目前普遍采用的抗抑郁藥物完全不同，它既是全球首個褪黑素受體的激動劑，同時也是五羥色胺2c(5-HT2c)受體的拮抗劑[1]。藥物分子直接與神經突觸后膜的5-HT2c受體結合，從而發(fā)揮抗抑郁療效，且不增加突觸間隙的5-HT濃度[2]。動物試驗與臨床研究表明1具有抗抑郁、抗焦慮、調整睡眠節(jié)律及調節(jié)生物鐘作用，同時不良反應少[3～5]。因此研究和開發(fā)1具有重要意義。

Agomelatine(1)

Chart1

迄今為止,1的合成主要有四種起始原料，六條工藝路線。本文以起始原料分類，對1的合成方法進行歸納與比較，并對各合成路線的優(yōu)缺點予以評價。以期對1的進一步研究及工業(yè)化生產提供參考依據。

1 以7-甲氧基-1-萘滿酮(2)為原料

Andrieux等[6]于1991年首次合成了1：以2為起始原料，在鋅存在下利用溴乙酸乙酯通過Reformatsky反應，再脫水制得3; 3經過硫脫氫異構化后制得(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯(4)；4經堿性水解得5；5經過?；桶被磻铣?；6在三氟醋酐存在下脫水，將酰胺轉化成氰基得(7-甲氧基-1-萘基)乙腈(7)；7經雷尼鎳還原得8；以吡啶作縛酸劑，8引進乙酰基合成了1(Scheme 1)。該路線難以工業(yè)化生產，其主要原因是：反應步驟多；第一步反應工藝不穩(wěn)定，重復性差，并且需要用苯作溶劑；第三步皂化后的混合物難以純化，需要柱層析；7的合成需要氫化，壓力高(30 MPa)，在工業(yè)生產中難以實現(xiàn)。

T·迪比費等[7]對7的合成進行了改進，將9在BH3的THF溶液中還原制得(7-甲氧基-1-萘基)甲醇(10); 10經氯化亞砜氯代，再用庚烷洗脫制得11； 11用氰化鉀氰化合成了7(Scheme 2)。該方法要用到毒性相當高的氰化鉀，不利于工業(yè)化生產，還需進一步優(yōu)化。

Scheme1

Scheme2

Scheme3

(1-羥基-7-甲氧基-1,2,3,4-四氫萘-1-基)乙酸酯(12)經2，3-二氯-5，6-二氰基對苯醌(DDQ)氧化可制得4(Scheme 3)[8]。收率在90%以上，且具有反應條件溫和、毒性相對較低的優(yōu)點。

Souve等[9]于2005年提出：以2為原料，在反應第一步就引入目標分子的兩個碳原子和一個氮原子(-CH2CN)，再通過氫化轉化為目標官能團合成1(Scheme 4)。該方法具有較高的經濟性，中間體易分離提純，一次重結晶純度達99%。但是在制備(7-甲氧基-3,4-二氫-1-萘基)乙腈(13)時，使用了有毒的甲基丙烯酸烯丙酯為脫氫劑和200 ℃以上的高溫，在氰基的氫化過程中，仍需要30 MPa的高壓，產生大量的環(huán)境污染和能源消耗。

胡文浩等[10]于2010年提出:以2為原料，在正丁基鋰的作用下與乙腈發(fā)生反應制得14; 14與溶劑醋酸或甲苯混勻后加入DDQ去氫得7; 7在氫化鋰鋁與四氫呋喃混合溶液中還原，再與三乙胺或吡啶混勻后經乙酰氯完成乙?；磻铣?(Scheme 5)。該方法反應步驟簡短、經濟，但反應中要用到正丁基鋰、四氫鋰鋁等試劑，同樣不適合工業(yè)生產。

Scheme4

Scheme5

Scheme6

2 以3-甲氧基苊醌(15)為原料

C·哈杜安等[11]于2009年提出：以15為原料， 18-冠-6醚作為相轉移催化劑，利用氨基鈉的強堿環(huán)境開環(huán)制得16。再利用丙基膦酸酐其羧基活化后形成混合酸酐，在二異丙基胺催化下，以氯化銨作為氨源進行氨基化制得17；17再經過四氫鋰鋁還原制得8;8經乙酸酐?；玫?(Scheme 6)。該方法具有步驟簡單、而易于獲得的優(yōu)點；使用可重現(xiàn)方法獲得1，無需費力純化，其純度符合用作藥物活性成分的需要，但反應原料非常昂貴，極大的限制了工業(yè)化生產。

3 以13為原料

張志強等[12]于2009年提出：以13為原料，在DDQ作用下脫氫制得7，經硼氫化鈉還原得8，再與乙酰氯反應合成1(Scheme 7)。該路線具有工藝穩(wěn)定，操作簡單，反應步驟較短，無高壓、高溫操作，經濟可行等優(yōu)點。

Scheme7

4 以10為原料

張桂森等[13]于2010年提出：10與磺?；噭┓磻?，經低級醇重結晶制18; 18與鄰苯二甲酰亞胺鉀鹽反應得19; 19經水解、酸萃取、堿中和、非極性溶劑萃取等處理后與HCl/乙酸乙酯成鹽得8; 8經?；铣?(Scheme 8)。該方法合成路線短，反應步驟少，操作簡便；各步反應條件溫和，無需特殊設備，各中間體易于分離純化，所用原料、試劑均易從市場購得。用此合成法可以得到純度好的1，適合于工業(yè)化生產。

Scheme8

5 結束語

綜上所述，現(xiàn)有1的合成方法各有利弊，相對而言合成路線Scheme 7和Scheme 8的起始原料和所用試劑簡單易得，比較適合工業(yè)化生產，但在反應條件以及后處理方面還應繼續(xù)改進。本課題組以7為原料，經過兩步反應成功地合成了1。為方便、經濟、環(huán)境友好地制備1提供了新思路，目前正在申請專利。但是實驗室小量制備與工業(yè)生產也有很大的差別，必須充分考慮各個方面的因素。隨著有機化學技術的發(fā)展，會有更加環(huán)保、綠色可行合成1的方法出現(xiàn)。

[1] Montgomery S A, Kennedy S H, Burrows G D. Absence of discontinuation symptoms with agomelatine and occurrence of discontinuation symptoms with paroxetine:A randomized,double-blind,placebo-controlled discontinuation study[J].Int Clin Psychopharmacol,2004,19:271-280.

[2] M B Girish, K Bhuvana, G Nagesh Raju,etal. A novel atypical antidepressant drug:Agomelatine[J].Int J Pharm Biomed Res,2010,1(3):113-116.

[3] Loo H, Hale A, D’Haenen H. Determination of the dose of agomelatine,a melatoninergic agonist and selective 5-HT(2C) antagonist,in the treatment of major depressive disorder:A placebo-controlled dose range study[J].Int Clin Psychopharmacol,2002,17:239-247.

[4] Kennedy S H, Rizvi S, Fulton K,etal. A double-blind comparison of sexual functioning, antidepressant efficacy,and tolerability between agomelatine and venlafaxine XR[J].J Clin Psychopharmacol,2008,28(3):29-33.

[5] Sidney H Kennedy, Sakina J Rizvi. Agomelatine in the treatment of major depressive Disorder[J].CNS Drugs,2010,24(6):481.

[6] Andrieux. Nouveaux dérlvés,à structure naphtaléni-que,leur procédé de preparation et les compositions pharmaceutiques quiles contiennent[P].EP 91 400 526.9,1991.

[7] T·迪比費. 合成(7-甲氧基-1-萘基)乙腈的新方法和在合成阿戈美拉汀中的應用[P].CN 200 880 101 738.X,2008.

[8] 張鵬. 阿戈美拉汀中間體(7-甲氧基-1-萘基)乙酸酯的制備方法[P].CN 200 910 046 935.2,2009.

[9] Souvie Jean-Claude. Nouveau pocédé de synthèse et nouvelle forme crystalline de I′agomelatine ainsi que les compositions pharmaceutiques qui la contienent[P].EP 05 290 308.5,2005.

[10] 胡文浩,徐勤耀. 一種阿戈美拉汀的合成方法[P].CN 201 010 125 681.6,2010.

[11] C·蛤杜安.合成阿戈美拉汀的新方法[P].CN 200 910 151 464.1,2009.

[12] 張志強,李萍. 一種阿戈美拉汀的制備方法[P].CN 200 910 244 386.X,2009.

[13] 張桂森. 阿戈美拉汀的制備方法及其中間體[P].CN 200 810 020 827.3,2010.