尹 強, 許 澤, 張雅琴, 章維華
(南京農(nóng)業(yè)大學(xué) 理學(xué)院,江蘇 南京 210095)
異戊烯類取代基是天然產(chǎn)物中常見的取代基,廣泛存在天然化合物如黃酮類,異黃酮類,香豆素類,色原酮類及生物堿分子結(jié)構(gòu)中。一般認(rèn)為,異戊烯類取代基的前體異戊烯基是在化合物骨架形成之后,在異戊烯基轉(zhuǎn)移酶的作用下,連接到化合物的骨架上。此后,異戊烯基再經(jīng)過一系列的修飾過程(包括氧化,環(huán)合等),便形成了各種各樣的異戊烯類取代基[1~4]。
異戊烯基香豆素類化合物在植物界分布廣泛,在一些高等植物,特別是藥用植物中含量較高,結(jié)構(gòu)多樣、生物活性多樣而受到廣泛重視[5]。香豆素類化合物中異戊烯基的存在,可使相關(guān)生物活性(如抗菌、降血壓、抗癌、抗HIV等)顯著提高[6~8]。因此,開展對天然異戊烯基香豆素類化合物的合成及結(jié)構(gòu)修飾、創(chuàng)新設(shè)計合成的探索性研究具重大意義,目前也是天然化學(xué)研究和新醫(yī)藥創(chuàng)制研究領(lǐng)域的熱點課題[9]。
香豆素苯環(huán)上異戊烯基的引入有兩種方式:關(guān)環(huán)前引入和關(guān)環(huán)后引入。目前公開報道的這兩種向苯環(huán)上直接引入異戊烯基的方法的收率及效率均很不如人意[10,11]。
本文報道采用直接催化取代法和堿性水相取代法合成新型C-異戊烯基香豆素(1a~1d, Scheme 1),其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR, IR和MS表征。ZnCl2催化7-羥基香豆素(2)與4-溴異戊烯-2(4)在THF中完成異戊烯基化反應(yīng)制得1a[7,8-(11,11-二甲基吡喃)香豆素]和1b[6,7-(11,11-二甲基吡喃)香豆素]的混合物,依次經(jīng)硅膠柱層析和薄層硅膠制備板分離出純品1a和1b; 用類似方法7-羥基-4-甲基香豆素(3)與4反應(yīng)制得1c(7-羥基-6,8-二異戊烯基香豆素)。改用堿性水相取代法,2與4反應(yīng)合成1d[4-甲基-6,7-(11,11-二甲基吡喃)香豆素]。
WRS21B型數(shù)字熔點儀(溫度未校正); Bruker DRX 300 MHz型核磁共振儀(CD3OD為溶劑, TMS為內(nèi)標(biāo));Bruker Tensor-7型傅立葉變換紅外光譜儀(KBr壓片);Shimdz-QC 2010型氣質(zhì)聯(lián)用儀(GC-MS);美國菲尼根公司Surveyor-LCQ DecaXp Plus液質(zhì)聯(lián)用儀(LC-MS)。
所用試劑均為市售分析純。
(1)1a~1c的合成(ZnCl2催化取代法)
在圓底燒瓶中加入2 1.62 g(10 mmol)的THF(40 mL)溶液,氮氣保護,攪拌下加入ZnCl2(融熔除水)2.7 g,緩慢滴加42.3 g(15 mmol)的THF(10 mL)溶液,于80 ℃反應(yīng)72 h(TLC跟蹤,原料始終不能轉(zhuǎn)化完全)。冷卻至室溫,過濾,濾液濃縮至干(淡黃色固體),經(jīng)硅膠柱層析[硅膠200目~300目,梯度洗脫劑A:V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=10 ∶1~5 ∶1]分離得7-異戊烯氧基香豆素[1e, 0.96 g,產(chǎn)率41.2%, CG-MSm/z(%): 很弱(M+), 162(M-68, 100), 69(O-prenyl)]和1a和1b的混合物(1.15 g)。混合物經(jīng)自制薄層硅膠制備板(0.3 mm×200 mm×200 mm)分離得1a(0.45 g,產(chǎn)率19.6%)和1b(0.31 g,產(chǎn)率13.5%)。
以3代替2,用類似方法合成1c。硅膠柱層析分離得4-甲基-7-異戊烯氧基香豆素(1f, 1.1 g,產(chǎn)率45.5%)和1c(0.54 g,產(chǎn)率22.1%)。
1a: 白色柱狀晶體,m.p.101 ℃~103 ℃;1H NMRδ: 1.37(s, 6H, CH3), 1.90(t,J=6.80 Hz, 2H, CH2), 2.86(t,J=6.80 Hz, 2H, CH2), 6.22(d,J=9.47 Hz, 1H, 3-H), 6.75(d,J=8.58 Hz, 1H, 5-H), 7.43(d,J=8.59 Hz, 1H, 6-H), 7.92(d,J=9.48 Hz, 1H, 4-H); IRν: 1 711, 1 621, 1 398, 1 271, 1 201, 1 120, 874 cm-1; GC-MSm/z(%): 230(M+, 70), 215(M+-15), 201(M+-29), 187(M+-43), 175(M+-55, 100)。
1b: 淡黃色晶體,m.p.125 ℃~127 ℃;1H NMRδ: 1.36(s, 6H, CH3), 1.88(t,J=6.74 Hz, 2H, CH2), 2.87(t,J=6.56 Hz, 2H, CH2), 6.20(d,J=9.46 Hz, 1H, 3-H), 6.64(s, 1H, 5-H), 7.41(s, 1H, 8-H) , 7.88(d,J=9.50 Hz, 1H, 4-H); IRν: 1 705, 1 614, 1 395, 1 268, 1 196, 1 120, 869 cm-1; GC-MSm/z(%): 230(M+, 35), 215(M+-15), 201(M+-29), 187(M+-43), 175((M+-55, 100)。
1c: 淡黃色柱狀晶體,m.p.172 ℃~173 ℃;1H NMRδ: 1.38(s, 6H, CH3), 1.87(t,J=6.73 Hz, 2H, CH2), 2.39(s, 3H, 4-CH3), 2.86 (t,J=6.73 Hz, 2H, CH2), 6.11(s, 1H, 3-H), 6.74(s, 1H, 5-H), 7.28(s, 1H, 8-H); IRν: 1 705, 1 610, 1 396, 1 266, 1 196, 1 120, 869, 614 cm-1; GC-MSm/z(%): 244(M+, 48), 229(M+-15, 13), 189(100), 161。
(2)1d的合成(堿性水相取代法)
在圓底燒瓶中加入2 1.62 g(10 mmol), NaOH 1.5 g和水40 mL,攪拌使其完全溶解,緩慢滴加41.2 mL(10 mmol),滴畢,于室溫反應(yīng)6 h。用10%硫酸調(diào)至酸性,靜置過夜,用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取,合并萃取液,用無水硫酸鎂干燥,濃縮至干(黃色固體),經(jīng)硅膠柱層析(硅膠300目~400目,梯度洗脫劑A)分離,混合溶劑[V(丙酮) ∶V(水)=3 ∶7]重結(jié)晶得無色柱狀晶體1d1.54 g,產(chǎn)率51.6%, m.p.138 ℃~139 ℃;1H NMRδ: 1.69(s, 3H, CH3), 1.74(s, 3H, CH3), 1.80(s, 3H, CH3), 1.87(s, 3H, CH3), 3.37(d,J=7.0 Hz, 2H, CH2), 3.56(d,J=6.5 Hz, 2H, CH2), 5.23(q,J=4.3 Hz, 1H, =CH), 5.36(q,J=4.3 Hz, 1H, CH), 6.18(d,J=8.7 Hz, 1H, 3-H) , 7.17(s, 1H, 5-H), 7.82(d,J=8.7 Hz, 1H, 4-H); IRν: 3 310, 1 701, 1 619, 1 394, 1 262, 1 189, 1 121, 870 cm-1; GC-MSm/z(%): 298(M+, 50), 283(M+-15, 10), 255(M+-43, 5), 243(M+-55, 30), 227(100), 199(35), 187(80); LC-MSm/z(%): 619(2M++Na, 100), 321(M++Na)。
1a和1b的GC-MS分析結(jié)果表明其應(yīng)為C-異戊烯基單取代產(chǎn)物,C-異戊烯基的側(cè)鏈系列峰非常明顯,且無69(O-prenyl)峰,與1e的MS數(shù)據(jù)特點明顯不同。
由1a的1H NMR分析結(jié)果可見,兩甲基峰完全一致[1.37(s, 6H)],而未環(huán)合異戊烯基側(cè)鏈中兩甲基處雙鍵兩端,受另一雙鍵氫(β位)影響,化學(xué)位移一般略有差異而呈兩個單峰(各3個氫),環(huán)合后,兩甲基分處吡喃環(huán)兩邊,但化學(xué)環(huán)境完全一致,故只出現(xiàn)一個單峰。1H NMR中兩組三重峰雙氫,也驗證了側(cè)鏈與羥基環(huán)合(若不環(huán)合,應(yīng)出現(xiàn)1個單氫三重峰和1個雙氫二重峰)。苯環(huán)上的兩個單氫之間相互偶合,符合8-取代特征(8-位取代后,5,6-位相互偶合,均為二重峰),故1a為8-取代產(chǎn)物。
實驗的初衷是要合成8-異戊烯基香豆素(M1, Scheme 2),但最終得到的是吡喃環(huán)型香豆素產(chǎn)物1a,可能是M1在柱層析分離過程中硅膠作用下環(huán)合所致。此推測有待進一步考證。
與1a的分析類似,1b和1c應(yīng)為6-位取代物的吡喃環(huán)型香豆素產(chǎn)物。
在1d的MS數(shù)據(jù)中,C-異戊烯基的側(cè)鏈系列峰非常明顯,且無69(O-prenyl)峰,再加上IR顯示有羥基峰(3 310 cm-1),這些數(shù)據(jù)均反映兩個異戊烯基直接連在苯環(huán)上,且異戊烯基側(cè)鏈沒有與鄰位羥基環(huán)合。
表 1 2與4堿性水相取代反應(yīng)的GC-MS分析結(jié)果*Table 1 GC-MS analysis results of the substitution reaction of 2 with 4 in aqueous slkali
*反應(yīng)時間3 h,其余反應(yīng)條件同1.2
1d的1H NMR分析結(jié)果表明,四個甲基峰均為單峰且化學(xué)位移分別為1.69, 1.74, 1.80和1.87,說明兩個異戊烯基均為沒有與羥基環(huán)合,而3.37和3.56處各出現(xiàn)兩個氫的二重峰,5.23和5.36均出現(xiàn)一個氫的三重峰,也證實了兩個異戊烯基的自由狀態(tài)。6.18和7.82分別為相互偶合的3-位與4-位氫(均為二重峰),7.17為苯環(huán)上的孤立氫的單峰。分析結(jié)果充分證明1d為C-異戊烯基雙取代產(chǎn)物。
(1) 催化取代法
研究2與4的催化取代反應(yīng),先后考察了催化劑(ZnCl2, AlCl3, Li2CO3, LiOH,活性鋅等)和溶劑(THF, DMF,苯、甲苯、硝基苯、氯苯、二氧六環(huán)等)對取代反應(yīng)的影響。實驗結(jié)果表明,ZnCl2/THF,活性鋅/THF和LiOH/THF體系可催化2與4的取代反應(yīng),其它組合效果不佳。
以ZnCl2/THF和活性鋅/THF為催化體系時,可得到C-異戊烯基取代產(chǎn)物,但原料轉(zhuǎn)化很不充分、反應(yīng)復(fù)雜,TLC檢測有多種產(chǎn)物生成,GC-MS追蹤顯示有多種單取代物出現(xiàn),還存在少量二取代物。
2與4在ZnCl2/THF催化下,反應(yīng)進行12 h和24 h時的GC-MS同步分析結(jié)果表明,2仍有大部分未參與反應(yīng),且隨著單取代物(兩種)的不斷生成,二取代物開始出現(xiàn)。說明反應(yīng)極其緩慢,2的轉(zhuǎn)化率很低;而且單取代物由于異戊烯基的活化作用,其進行烴基化反應(yīng)的能力稍大于2,故隨著單取代物的緩慢生成,二取代物伴隨增加。
(2) 堿性水相取代法
在用堿性水相取代法改進2與4的取代反應(yīng)時,反應(yīng)3 h的GC-MS同步分析結(jié)果表明,在合適的反應(yīng)條件下,2有可能完全轉(zhuǎn)化,但產(chǎn)物復(fù)雜。產(chǎn)物主成分是二取代物(50%~70%),同時,還有另一種二取代物和兩種單取代物以及一種三取代物,共有6種化合物,以保留時間長短依次標(biāo)記為Ⅰ~Ⅵ(見表1)。以此推測1d的反應(yīng)途徑如Scheme 2所示。
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