4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的綠色合成研究

郭 堯，陳 穎 ，于宗民 ，袁文琳 ，王小燕 ，何邦平 ，孫青龑

(1. 第二軍醫(yī)大學研究生管理大隊學員14隊，上海 200433；2. 第二軍醫(yī)大學研究生管理大隊學員13隊，上海 200433；3. 第二軍醫(yī)大學藥學院，上海 200433)

4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的綠色合成研究

郭 堯1，陳 穎2，于宗民2，袁文琳2，王小燕3，何邦平3，孫青龑3

(1. 第二軍醫(yī)大學研究生管理大隊學員14隊，上海 200433；2. 第二軍醫(yī)大學研究生管理大隊學員13隊，上海 200433；3. 第二軍醫(yī)大學藥學院，上海 200433)

目的探索操作簡便，環(huán)境友好的4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的合成方法。方法以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素作為起始原料，在無溶劑和微波加熱條件下，選擇1-丁基-3-甲基咪唑氯鹽和1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸鹽兩種不同的離子液體分別催化Biginelli反應制備4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮，并比較兩種離子液體的催化效果。結(jié)果兩種離子液體在微波、無溶劑條件下均可催化Biginelli反應制得目標化合物，其中1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸鹽作為催化劑目標化合物收率較高。結(jié)論以離子液體-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸鹽作為催化劑，經(jīng)微波、無溶劑Biginelli反應制備4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮，是一種易于操作的綠色合成方法。

4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮；Biginelli反應；綠色合成

1 引言

3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類化合物具有抗病毒、抗腫瘤、抗菌、抗氧化以及降血壓等廣泛的生物活性[1]，因此，該類化合物的合成引起了化學工作者的極大關注。1893年，意大利化學家Biginelli首次將芳醛、乙酰乙酸乙酯和尿素混合在鹽酸催化下回流制得3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類化合物，因而該反應又稱為Biginelli反應。經(jīng)典Biginelli反應是“多組分反應”，“一鍋煮”構(gòu)建3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類結(jié)構(gòu)，操作簡單，但反應時間長(18 h)且收率較低(20%～50%)。近年來對Biginelli反應的研究主要集中在新型催化劑選擇和新反應條件探索兩方面，特別是室溫離子液體等新型催化劑[2～4]的出現(xiàn)以及微波[5]、超聲、固相合成等綠色合成新技術的應用均可明顯提高Biginelli反應的效率。但Swatloski等的研究[6]表明經(jīng)典離子液體組成中含鹵素的陰離子部分有可能對環(huán)境造成不良影響，因此選擇綠色離子液體來催化Biginelli反應合成3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類化合物的研究日益受到重視，如李明等使用無毒的糖精作為新型離子液體中的陰離子，在無溶劑條件下實現(xiàn)了3, 4-二氫嘧啶-2 (1H)-酮的“一鍋煮”合成[7]。

本研究中我們以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素作為起始原料，在無溶劑和微波加熱條件下，選擇經(jīng)典離子液體1-丁基-3-甲基咪唑氯鹽和新型綠色離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸鹽兩種陰離子組成不同的離子液體分別催化Biginelli反應合成4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮，并比較兩種離子液體的催化效果，期望探索得到一種制備3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮類化合物的操作簡便、環(huán)境友好的綠色合成方法。

2 實驗部分

2.1試劑和儀器 苯甲醛、乙酰乙酸乙酯、尿素、1-甲基咪唑、正丁基氯、L-乳酸、硝酸銀、乙酸乙酯，均為分析純。去離子水。上海新儀MAS-3普及型微波合成反應儀，Bruker DPX 300型核磁共振儀，烘箱，日立270-50型紅外分光光度儀，上海天呈WRS-1B數(shù)字熔點測定儀。

2.2經(jīng)典離子液體1-丁基-3-甲基咪唑氯鹽和綠色離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸鹽的合成參見文獻方法[8,9]。

2.3目標化合物 4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的合成。

最優(yōu)反應條件合成步驟：25 ml圓底微波反應燒瓶中，依次加入苯甲醛0.53 g(0.005 mol)、乙酰乙酸乙酯0.65 g(0.005 mol)、尿素0.33 g(0.005 5 mol)和綠色離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸鹽催化劑0.029 g(0.125 mmol)，將以上反應物磁力攪拌混合均勻。

設置微波合成反應儀反應溫度為90 ℃，無溶劑條件下采用間歇微波加熱(時間間隔為10 min)將反應混合物磁力攪拌反應60 min，反應體系呈橙黃色透明液體狀。TLC監(jiān)測反應基本完成，冷卻反應液得到橙黃色粘稠狀固體。向反應燒瓶中加入20 ml水，研磨攪拌后再加入50 ml乙酸乙酯萃取所得混合物，分出乙酸乙酯層，水洗(10 ml，3次)，無水硫酸鈉干燥。過濾，濾液濃縮得粗品，無水乙醇重結(jié)晶得類白色固體1.21 g，收率93%，mp. 200～202 ℃(文獻值[10]201～203 ℃)；1HNMR(CDCl3，δ, ppm);7.34～7.27(m，5H，Ar-H)；5.45～5.44(s，1H，NH)；5.42(s，1H，CH)；4.12～4.05(q，2H，-OCH2-)；2.37(s，3H，-CH3)；1.20～1.15(t，3H，-CH3)； IR (KBr)：3244，3115，2978，2938，1725，1701，1649，1464，1420，1221，1091，1027，781，758，698 /cm。

其他不同合成反應條件(催化劑種類/催化劑用量/反應時間)下目標化合物4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的收率及熔點數(shù)據(jù)見表1。

表1 不同反應條件下4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的收率及熔點值

3 結(jié)果與討論

從表1可以看出，以苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和尿素作為起始原料，在無溶劑和微波加熱條件下，如果沒有離子液體催化，則Biginelli反應沒有發(fā)生；如選擇兩種離子液體中任意一種催化該反應均獲得了較好的反應效果，目標化合物4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的收率均達到了80%以上，且所有化合物的熔距符合要求。單獨觀察任一種離子液體的催化效果，可以發(fā)現(xiàn)，每種離子液體的催化效率與其投料量有關，當催化劑用量為0.125 mmol時，無論反應時間為30或60 min，其催化效率均優(yōu)于相應催化劑用量為0.25 mmol時的反應效率。觀察比較兩種離子液體的催化效果，從初步的實驗數(shù)據(jù)可以看到，無論催化劑的用量為0.25 mmol或0.125 mmol，綠色離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸鹽的催化效率均優(yōu)于經(jīng)典離子液體1-丁基-3-甲基咪唑氯鹽的催化效率。如選用綠色離子液體1-丁基-3-甲基咪唑-L-乳酸鹽作為Biginelli反應的催化劑，當其用量為0.125 mmol時，微波、無溶劑反應60 min，目標化合物獲得了93%的最好收率。

這一實驗結(jié)果表明，用對環(huán)境無害的L-乳酸根離子替換可能對環(huán)境造成危害的鹵素離子獲得的綠色離子液體其催化效率優(yōu)于經(jīng)典的二取代咪唑型離子液體的催化效率，進一步驗證了我們的設計思想，初步獲得了一條操作簡便、環(huán)境友好的制備4-苯基-5-乙氧羰基-6-甲基-3,4-二氫嘧啶-2(1H)-酮的綠色合成方法。

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[修回日期] 2010-06-10

Environmentallysynthesisof4-phenyl-5-ethoxycarbonyl-6-methyl-3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one

GUO Yao1, CHEN Ying2, YU Zong-Min2, YUAN Wen-Lin2, WANG Xiao-Yan3, HE Bang-Ping3, SUN Qing-Yan3

(1. 14th Team, Graduate Management Unit, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2. 13th Team, Graduate Management Unit, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 3. School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China)

ObjectiveTo explore an easily-controled, environmentally benign synthetic method of 4-phenyl-5-ethoxycarbonyl-6-methyl-3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one.Methods4-phenyl-5-ethoxy-carbonyl-6-methyl-3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one was synthesized from benzaldehyde, ethyl acetoacetate and urea through the Biginelli reaction catalysed by two different ionic liquid (1-butyl-3-methylimidazolium chloride and 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-lactate) under microwave irradiation without a solvent respectively.ResultsBoth ionic liquid catalysts could catalyse Biginelli reaction to get the title compound under microwave irradiation without a solvent. Compared with 1-butyl-3-methylimidazolium chloride, 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-lactate was a better catalyst to get a more satisfied yield of the title compound.ConclusionMicrowave accelerated solvent-free Biginelli reaction using green ionic liquid of 1-butyl-3-methylimidazolium (L)-lactate as catalyst was a convenient and environmentally benign synthetic method of 4-phenyl-5-ethoxycarbonyl-6-methyl-3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one．

4-phenyl-5-ethoxycarbonyl-6-methyl-3,4-dihydropirimidine-2(1H)-one；Biginelli reaction; environmentally benign synthesis

第二軍醫(yī)大學教學研究重點項日(JYB2008004)，第二軍醫(yī)大學大學生創(chuàng)新重點項目(ZD2009001) .

郭 堯(1988-)，男，2006級藥學本科學員.

孫青龑.Tel：(021)81871228，E-mail:sqy_2000@163.com．

R914

A

1006-0111(2011)01-0029-03

2010-05-25