曲安奈德聯(lián)合中藥治療黃斑水腫的效果及安全性評價

徐 艷 潘春英 趙 衛(wèi) 邢 勤 侯文利

洛陽市疾病預防控制中心，河南洛陽 471000

曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）玻璃體腔內(nèi)注射治療黃斑水腫（macular edema，ME）雖然取得一定效果［1］，但TA相關性高眼壓或繼發(fā)性開角型青光眼一直困擾著臨床，其遠期療效也有待進一步證實［2］。本研究在TA干預的基礎上加服中藥，以尋找治療ME更為安全有效的優(yōu)化方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2006年1月—2010年2月洛陽市疾病預防控制中心眼科門診ME患者146例（160眼），患者及其家屬知情同意，采用隨機數(shù)字表法分為曲安奈德組和曲安奈德聯(lián)合中藥組（聯(lián)合組），每組各73例。曲安奈德組，其中男31例，女42例，共79眼；年齡28～76歲，平均（54.63±8.34）歲；糖尿病視網(wǎng)膜病變48眼，葡萄膜炎18眼，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞7眼，其他6眼。聯(lián)合組，其中男35例，女48例，共81眼；年齡25～75歲，平均（53.95±9.57）歲；糖尿病視網(wǎng)膜病變52眼，葡萄膜炎16眼，視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞5眼，其他8眼。排除青光眼、眼內(nèi)腫瘤、人工晶體植入，兩組患者在性別、年齡、病情等方面經(jīng)統(tǒng)計學處理差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

熒光素眼底血管造影（fundus fluorescein angiography，F(xiàn)FA）顯示黃斑呈局限性或彌漫性熒光素滲漏，光學相干斷層掃描（optical coherence tomography，OCT）黃斑中心厚度＞200μm，即確診為ME。

1.3 治療

兩組均采用玻璃體腔曲安奈德注射（intravitreal triamcinolone acetonide，IVTA）?；颊呷⊙雠P位，眼部常規(guī)消毒，倍諾喜滴眼液表面麻醉，開瞼器開瞼，使用1ml注射器，抽取搖勻的TA注射液4mg，于6點鐘位距角膜緣3.5mm處垂直穿刺，確認進入玻璃體腔深達4mm時，緩慢推注，術眼包扎，噻嗎心胺滴眼液點眼1周，每日2次，常規(guī)抗感染治療。聯(lián)合組同時加服中藥，組方為黃芪30g，白術12g，茯苓15g，澤瀉12g，薏苡仁30g，紅花10g，當歸15g，川芎12g，桃仁6g，決明子15g，新鮮出血者加蒲黃、三七；陳舊出血者加牛膝、雞血藤。常規(guī)煎煮，每劑2煎，混勻，每日1劑，分2次服用。兩組治療療程均2個月。

1.4 觀察指標

國際標準視力表測量視力，增加2行為視力提高，增減1行為穩(wěn)定，減少2行為降低。分別于干預前、干預后4、8和12周時采用OCT測量黃斑中心1 mm直徑區(qū)域視網(wǎng)膜厚度（central macular thickness，CMT），測眼壓。

1.5 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 15.0統(tǒng)計學分析軟件進行分析，組間視力變化比較采用 Mann－Whitney Test，將CMT和眼壓值進行對數(shù)轉(zhuǎn)換使之服從正態(tài)分布，采用重復測量設計方差分析，復發(fā)情況采用Kaplan－Meier法分析，Log Rank檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組視力變化比較

12周時檢測視力，聯(lián)合組視力提高47眼，穩(wěn)定31眼，降低3眼；曲安奈德組提高34眼，穩(wěn)定38眼，降低7眼，聯(lián)合組療效明顯優(yōu)于曲安奈德組（P＜0.05）。見表1。

表1 12周時兩組視力變化（眼，%）

2.2 兩組CMT變化比較

治療后兩組不同時點的CMT值均較治療前顯著降低（P＜0.05），聯(lián)合組各時點CMT下降程度大于曲安奈德組（P＜0.05）。時間與分組因素之間無交互作用。見表2、圖1。

表2 兩組不同時點CMT比較（μm，±s）

表2 兩組不同時點CMT比較（μm，±s）

與治療前比較＊ P＜0.05；與曲安奈德組比較△ P＜0.05

組別 眼 治療前 治療后4周 治療后8周 治療后12周曲安奈德組 79 490.36±169.57 285.17±108.54＊ 263.94±98.47＊ 257.92±101.28＊ 聯(lián)合組 81 488.28±158.39 246.34±94.36＊△ 242.26±95.20＊△ 241.31±82.46＊△

圖1 兩組CMT趨勢變化輪廓圖

2.3 兩組眼壓變化趨勢比較

兩組治療后眼壓均較治療前升高（P＜0.05），但聯(lián)合組眼壓升高幅度低于曲安奈德組（P＜0.05）。見表3、圖2。

表3 兩組眼壓趨勢變化（mm Hg，±s）

表3 兩組眼壓趨勢變化（mm Hg，±s）

與治療前比較＊ P＜0.05；與曲安奈德組比較△ P＜0.05

組別 眼 治療前 治療后4周 治療后8周 治療后12周曲安奈德組 79 13.36±4.35 18.36±5.13＊ 17.25±6.18＊ 16.34±4.24＊ 聯(lián)合組 81 13.52±4.21 17.05±6.01＊△ 16.24±5.84＊△ 15.17±4.28＊△

圖2 兩組眼壓趨勢變化輪廓圖

2.4 隨訪結(jié)果

對治療后2個月時完全治愈的患者（CMT＜200 μm為治愈）定期應邀或電話隨訪，必要時行OCT復查。以視力下降2行或CMT＞200μm為復發(fā)（終點事件），隨訪時間截止到復發(fā)或本研究預設的終點（12個月）。曲安奈德組治愈的45眼中，失訪4例（作為截尾處理），復發(fā)12例，Kaplan－Meier法算得累計復發(fā)率為27.8%；聯(lián)合組治愈的52眼中，失訪5例，復發(fā)9例，累計復發(fā)率為18.3%，聯(lián)合組復發(fā)曲線低于曲安奈德組，但差異無統(tǒng)計學意義，Log Rank（Mantel－Cox）檢驗，χ2＝1.615，P＝0.204。見圖3。

圖3 兩組累計復發(fā)曲線（Kaplan－Meier法）

3 討論

激光光凝、玻璃體手術和IVTA是目前治療ME的主要方法，各種方法的優(yōu)劣利弊不盡相同。光凝治療是一把“雙刃劍”，在達到消除水腫的同時，也對視網(wǎng)膜的功能造成了不同程度的不可逆性損傷，使中心暗點和對比敏感度下降。玻璃體手術的適應證和手術方式仍有爭議。長效類固醇激素TA能夠阻滯花生四烯酸生成，減少前列腺素、白三烯等炎癥因子的產(chǎn)生和釋放，從而減少血－視網(wǎng)膜屏障的破壞，減輕黃斑水腫，并抑制粒細胞、淋巴細胞、巨噬細胞等向炎癥部位遷移，穩(wěn)定溶酶體膜，阻止補體參與炎癥反應，有很強的抗感染作用［3－4］，但其常見較為嚴重的并發(fā)癥為高眼壓，發(fā)生率為25%～30%［5］。糖皮質(zhì)激素能夠誘導小梁網(wǎng)發(fā)生生化和形態(tài)學方面的改變，導致房水循環(huán)通道阻力增加，從而使眼壓升高。激素及其賦形劑也可以沉積于小梁網(wǎng)組織導致機械阻塞，引發(fā)高眼壓［6］。有研究［7］報道，17.9%的 ME 患者IVTA 后出現(xiàn)復發(fā)。ME復發(fā)與藥物半衰期有關，4mg TA在人體眼玻璃體腔中的半衰期是18.6d［8］，黃斑水腫復發(fā)在注射后3～4個月開始出現(xiàn)［9］。因此，如何減少IV－TA的不良反應和TA干預后的復發(fā)，是臨床急需要解決的問題［10］。

中醫(yī)古代文獻尚未發(fā)現(xiàn)“黃斑水腫”一名。明·王肯堂《證治準繩·七竅門》載：“目內(nèi)外別無證候，但自視昏渺，蒙昧不清”類似今之“黃斑水腫”的臨床表現(xiàn)。脾主運化水濕，與水津代謝關系密切，若脾失健運，水津不布，上泛于目而發(fā)為水腫、滲出。黃斑位于視網(wǎng)膜中央，“中央黃色，入通于脾”，故水腫易發(fā)于黃斑，脾虛濕盛是本病的病機關鍵?！把焕麆t為水”，ME的同時多伴有血瘀證表現(xiàn)，出現(xiàn)水血同病，故ME的治療當健脾益氣、利水消腫、活血化瘀、通竅明目。本文方中黃芪、白術健脾益氣；薏苡仁、茯苓、澤瀉利水滲濕；當歸、紅花、川芎、桃仁行氣活血；決明子養(yǎng)肝明目?，F(xiàn)代生物醫(yī)學藥物研究［11－12］表明：黃芪主要有效成分黃芪總黃酮對視網(wǎng)膜血管周細胞氧化應激損傷有明顯的抑制作用；川芎中有效成分川芎嗪能夠增加視盤篩板區(qū)血管容量，改善視野光敏感度，減少視野丟失?；钛鲋兴幱袛U張血管，改善組織缺氧狀態(tài)及血液循環(huán)，增加局部血流量，降低毛細血管通透性，促進滲出物、機化物等病理產(chǎn)物的吸收和病變組織修復的作用［13］。

本研究結(jié)果顯示，IVTA聯(lián)合中藥治療ME的視力改善和水腫吸收優(yōu)于單純IVTA治療，提示在IVTA的基礎上配合中藥治療具有較大的優(yōu)勢。相關研究［14－16］也得到了同樣的結(jié)果。雖然治療后兩組眼壓均升高，但聯(lián)合組眼壓升高幅度低于曲安奈德組，說明中藥還可以減輕IVTA引起的眼壓升高的不良反應，這可能與利水滲濕中藥的類利尿作用和活血化瘀中藥改善房水循環(huán)的作用有關。IVTA治療雖然可以減輕黃斑水腫，但不能防止復發(fā)，不能解決黃斑水腫的根本原因。為此，本研究進行了12個月的隨訪研究以評價聯(lián)合干預方案的遠期效果。聯(lián)合組12個月累計復發(fā)率為18.3%，低于曲安奈德組27.8%的復發(fā)率，但兩組的差異沒得到統(tǒng)計學分析支持，考慮與樣本量少或隨訪時間短有關。如果擴大樣本量或隨訪時間后移或許會得出有差異的結(jié)果。

綜上所述，與單純IVTA治療比較，聯(lián)合中藥治療ME，短期內(nèi)可提高視力、減輕水腫、預防眼壓過度升高，遠期療效有待擴大病例進一步研究。

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