鐘情“端?！笨蒲?，探究生命“長度”——訪中國人民解放軍309醫(yī)院管靜芝博士

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報》記者 劉志學(xué)

鐘情“端?！笨蒲?，探究生命“長度”
——訪中國人民解放軍309醫(yī)院管靜芝博士

文圖/《中國醫(yī)藥導(dǎo)報》記者 劉志學(xué)

在浩渺的宇宙中，存在著人類這群神奇的生命，并主宰著這個世界。然而，在天地之間，在自然界之中，我們的生命、我們的身體究竟存在著多少奧秘？我們在誕生、存在與消亡之間，其生命究竟存在著多少密碼，還有多少困惑我們的未知空間未被啟開？千百年來，這些困擾一代代人的種種疑問，即使在醫(yī)學(xué)科學(xué)高度發(fā)展的今天，也依然有許多懸而未解的問題，等待科學(xué)家去一一破解。

在中國人民解放軍309醫(yī)院，就有一位睿智、聰慧的女博士，近些年來鍥而不舍地探尋著醫(yī)學(xué)學(xué)科一個尖端的問題——關(guān)于 “端?！迸c生命的關(guān)系。2011年9月8日，仲秋的陽光普照著安靜的大地、普照著人間。記者如約來到依山傍水、環(huán)翠擁圍的解放軍309醫(yī)院管靜芝博士的辦公室，就她的學(xué)術(shù)研究等話題，神聊了一下午。

端粒，生命的春秋時鐘

在管靜芝的辦公室落座后，品著她沏上的一杯清香撲鼻的綠茶，記者開始傾聽管靜芝博士關(guān)于“端?！边@兩個字的“科普”介紹。

管靜芝首先介紹說，“端粒（Telomeres）”，是人體染色體末端的DNA重復(fù)序列，是真核染色體兩臂末端由特定的DNA重復(fù)序列構(gòu)成的結(jié)構(gòu)；它使正常染色體端部間不發(fā)生融合，保證每條染色體的完整性。早在20世紀(jì)30年代，遺傳學(xué)家Muller和McClintock便發(fā)現(xiàn)了端粒的存在，并提出了端粒（Telomere）的概念。然而，對于端粒的深入研究卻開始于20世紀(jì)70年代后期。 端粒酶（Telomerase）發(fā)現(xiàn)于 1985年，最先是由科學(xué)家在四膜蟲細(xì)胞核提取物中首先發(fā)現(xiàn)并純化，隨后在尖毛蟲（Oxytricah）、游仆蟲（Euplotes）及人的Hela（海拉）細(xì)胞等細(xì)胞中被證實(shí)的。

管靜芝進(jìn)一步介紹說，大多數(shù)事實(shí)證明，端粒、端粒酶與細(xì)胞的壽命直接相關(guān)，且端粒酶的激活和表達(dá)程度與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展也有十分密切的關(guān)系。因此，如何合理地控制端粒的長度，控制端粒酶的激活和抑制，以達(dá)到延緩衰老和防癌、治癌的目的，一直被醫(yī)學(xué)界認(rèn)為是一項(xiàng)意義深遠(yuǎn)的、富有挑戰(zhàn)性的工作。

為了便于記者的理解，管靜芝形象地說：“科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，人和一些動物的細(xì)胞的染色體的兩端有一個帽子狀的東西，這就是我們所說的‘端粒’了。由于端粒是線狀染色體末端的一種特殊結(jié)構(gòu)，在正常人體細(xì)胞中，可隨著細(xì)胞分裂而逐漸縮短。端粒實(shí)際上就是一種DNA片段，由特殊的堿基序列構(gòu)成。端粒的作用是保護(hù)染色體，由端粒酶來啟動、制造和維持其功能的。最有意義的是，端粒的長度決定著生物的壽命——端粒越短，生物的壽命就越短。而且，如果把端粒比作一件絨線衫袖口脫落的線段的話，絨線衫就像是結(jié)構(gòu)嚴(yán)密的DNA，而排在線上的DNA決定人體性狀。它們決定人頭發(fā)的直與曲，眼睛的藍(lán)與黑，人的高與矮等等，甚至性格的暴躁與溫和。因此，西班牙馬德里國立癌癥研究中心的瑪莉亞·比拉斯科博士甚至提出了一種‘科學(xué)算命’的方法：即通過提取血液中的細(xì)胞，測試細(xì)胞中端粒的長度，來推斷一個人的壽命究竟有多長……”

老化，生命的不二歸途

“事實(shí)上，關(guān)于端粒的研究，從發(fā)現(xiàn)它的存在到現(xiàn)在，充其量也才七八十年。因此，這依然是一個年輕的學(xué)科，依然有太多的奧秘未被揭開，比如說端粒與生物機(jī)體老化的關(guān)系……”管靜芝坐在辦公桌前，一只手撫摸著案上的鼠標(biāo)，時不時看一眼她開著的筆記本電腦，淡定而又沉穩(wěn)地繼續(xù)著她的話題，“我已經(jīng)從事臨床和研究工作14年了。這么多年來，一直搞著動脈硬化與腫瘤發(fā)生學(xué)方面的研究。主要精力放在了實(shí)體瘤的綜合治療方面，在腫瘤免疫及基因治療方面，取得了一些經(jīng)驗(yàn)?！?/p>

談到這里，管靜芝話鋒一轉(zhuǎn)說道：“每天接觸腫瘤病人，實(shí)際上心理上的感受是很悲涼的?？粗粋€個曾經(jīng)旺盛過的生命，在不可抗拒的自然規(guī)律中一天天走向衰老、走向衰亡，直至最終凋零，這是所有生命不可逆轉(zhuǎn)的歸途。作為一名醫(yī)生，時常面對生命的逝去，因束手無策而惆悵。于是，生命為什么會衰老，生命的衰老和凋亡有沒有規(guī)律可循；如果有，那么它有沒有可以讓人知曉、甚至掌控的標(biāo)志？帶著這些問題，在研究腫瘤發(fā)生學(xué)的過程中，我注意到了‘端?！@個‘生命時鐘’……”

管靜芝繼續(xù)說，1999年，她在日本弘前大學(xué)做訪問學(xué)者，參與了病房所有患者的醫(yī)療巡診和病例討論，并進(jìn)行了過氧化低密度脂蛋白和動脈硬化關(guān)系方面的研究。

2000年4月至2005年3月，她再次赴日本弘前大學(xué)醫(yī)學(xué)部研究生院求學(xué)，獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。在這期間，她在參與病房所有患者的醫(yī)療巡診和病例討論的同時，還進(jìn)行了糖尿病患者的氧化固醇與膽固醇逆轉(zhuǎn)錄系統(tǒng)關(guān)系的課題研究；同時，除了病房日常臨床方面的研修學(xué)習(xí)外，還進(jìn)行了糖尿病與消化酶純度的相關(guān)性的博士后研究。

在日本九州大學(xué)，管靜芝終于走進(jìn)了“端粒研究”這個神奇的醫(yī)學(xué)科學(xué)領(lǐng)域。2005年4月至2007年7月，管靜芝在日本九州大學(xué)開始了代謝性疾病與相關(guān)染色體端粒及端粒酶變化關(guān)系的博士后研究，直至2007年8月學(xué)成歸國?；貒?，她在兢兢業(yè)業(yè)地做好日常工作的同時，依然把精力和研究重點(diǎn)聚焦在“端?！边@個“靶標(biāo)”上。在此期間，她選定的研究方向除“膜蛋白ABCA1與腫瘤耐藥的關(guān)系”、“膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)與生活習(xí)慣病”之外，就是“端粒，端粒酶與年齡相關(guān)的疾病”和“端粒酶抑制劑對腫瘤干細(xì)胞的影響”。

在“端粒，端粒酶與年齡相關(guān)的疾病”的研究領(lǐng)域，通過大量的研究，管靜芝發(fā)現(xiàn)了不同年齡相關(guān)疾病的端粒分布特點(diǎn)，她著手準(zhǔn)備制備我們國家不同年齡段端粒長度及分布的數(shù)據(jù)庫，包括正常人及年齡相關(guān)的疾病的患者。她試圖經(jīng)過努力，達(dá)到早期監(jiān)測，早期治療干涉，甚至某一方面異病同治的效果。

而在 “端粒酶抑制劑對腫瘤干細(xì)胞的影響”研究中，管靜芝發(fā)現(xiàn)：端粒酶可以通過自身模板進(jìn)行復(fù)制來延長端粒長度的縮短。某些細(xì)胞在某種特定情況下端粒酶活性被激活，端粒長度則不再縮短，從而保持恒定，因而得以永生，但最終演變?yōu)槟[瘤細(xì)胞。

她還發(fā)現(xiàn)，以往對端粒的研究集中在腫瘤細(xì)胞上，但對于腫瘤干細(xì)胞的端粒特點(diǎn)卻罕有報道。他們的課題旨在研究不同部位的腫瘤干細(xì)胞端粒及端粒酶如何變化，端粒酶抑制劑對其影響如何，有無其他可能影響端粒酶活性的藥物，包括中藥、激素等等。如能發(fā)現(xiàn)端粒酶抑制劑對腫瘤干細(xì)胞端粒的調(diào)控機(jī)制，可以從另一方面控制腫瘤細(xì)胞生長而達(dá)到治療腫瘤的目的。

測量，生命的實(shí)時步履

實(shí)際上，在日本期間，管靜芝于2004年就參加了“激素對端粒的影響”的研究；2005年，她又作為課題組第三責(zé)任人，參與了日本教育部自然科學(xué)基金項(xiàng)目合作研究“端粒與壓力”的科學(xué)探尋。由于在端粒相關(guān)研究方面的突出成就，2006年，管靜芝又作為課題組第一責(zé)任人，主持了日本國際研究助成基金項(xiàng)目“端粒與代謝性疾病”的研究；2010年，管靜芝又主持完成了“阿爾茨海默病患者體內(nèi)氧化壓力與端粒甲基化分布關(guān)系的研究”項(xiàng)目。

在獲得這些豐碩的研究成果后，管靜芝又有了新的發(fā)現(xiàn)，她對記者介紹說：“端粒之所以被稱之為 ‘生物鐘’，是因?yàn)樗c人的機(jī)體老化存在著密切關(guān)系。在此前的醫(yī)學(xué)實(shí)踐中，我注意到目前學(xué)界對其研究很多局限于端粒平均長度的測量上；短的端粒中幾百個堿基對的脫落也許不會造成整體細(xì)胞群平均端粒長度統(tǒng)計學(xué)上的差異，但卻對染色體穩(wěn)定性影響很大；在生命過程中，機(jī)體內(nèi)端粒的縮短是個漫長的過程，在研究環(huán)節(jié)，則需要很長的觀察期。因此，這些因素都可以導(dǎo)致端粒平均長度測量不能客觀、即時反映機(jī)體老化的進(jìn)程。所以，我逐漸意識到，如何客觀‘實(shí)時’評估細(xì)胞的老化進(jìn)程，目前還沒有很好的方法，那么，對它的研究就顯得尤為迫切與必要……”

就在記者采訪她之前不久，管靜芝成功申報了端粒相關(guān)的國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目。據(jù)管靜芝介紹，這項(xiàng)研究計劃從2012年開始、至2015年結(jié)題，將歷時4年之久。她將作為主持人，帶領(lǐng)課題組的同仁們，圍繞她的新發(fā)現(xiàn)，繼續(xù)去揭秘端粒這一生命密碼。

在提及她正全力進(jìn)行的新研究課題時，管靜芝介紹說：“機(jī)體老化與眾多疾病的發(fā)生、發(fā)展關(guān)系密切，明確判斷機(jī)體老化進(jìn)程有助于疾病的早防早治。而端粒的變化是老化過程中的重要分子事件。如何通過端粒相關(guān)的變化‘實(shí)時’反映老化進(jìn)程還未解決。以前的研究提示：傳統(tǒng)的端粒平均長度的測量不能很好反映老化程度。本研究將從 ‘實(shí)時’監(jiān)測基因老化的新視點(diǎn)，通過對端粒相關(guān)參數(shù)的分析，建立客觀評價基因老化進(jìn)程的方法體系，獲得敏感、迅速、客觀反映基因老化的新指標(biāo)；及早提示患者的病情變化，也為亞健康人群的早期干預(yù)提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)……”

眾所周知，國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目，是根據(jù)國家發(fā)展科學(xué)技術(shù)的方針、政策和規(guī)劃，以及科學(xué)技術(shù)的發(fā)展方向，面向全國資助基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的專項(xiàng)基金；而且，其基金主要來自國家財政撥款。因此，凡是能夠申請通過，并獲得這個基金支持范疇的，一定是居于重大學(xué)科前沿，并屬于國家重要戰(zhàn)略需求，應(yīng)對未來挑戰(zhàn)，且具有基礎(chǔ)性、戰(zhàn)略性、前瞻性的優(yōu)先發(fā)展領(lǐng)域。所以，從學(xué)科的角度，管靜芝詳細(xì)對記者說明了這個新研究課題的主要特色和具有創(chuàng)新優(yōu)勢的內(nèi)涵——

首先是因?yàn)閷εR床病例進(jìn)行染色體外端粒結(jié)構(gòu)的分析，目前國內(nèi)外罕有報道。他們將采用追蹤染色體外的端粒相關(guān)結(jié)構(gòu)，“實(shí)時”捕捉老化過程的方法，從體內(nèi)到體外，從分子、細(xì)胞、組織和動物整體水平等多方面探討染色體外端粒結(jié)構(gòu)與基因老化的關(guān)系，以期對患者臨床治療與生活方面起到早期指導(dǎo)作用。

其次是快速、“實(shí)時”地從基因水平捕捉老齡化的進(jìn)展。以獨(dú)特的視角，通過端粒相關(guān)參數(shù)的變化與臨床指標(biāo)檢測值間的相關(guān)性分析，了解體內(nèi)的健康狀態(tài)，從早期干涉、預(yù)防基因衰老的角度對患者進(jìn)行更有效的 “量身定做”的生活指導(dǎo)。

其三是進(jìn)行southern-blot分析時，他們制作了500個堿基對的端粒探針，而未采用傳統(tǒng)的寡核苷酸探針；這樣一來，即使是少量的DNA也能得到足夠的信號，大大提高檢出的敏感性。這也是他們自己獨(dú)特的方法。

最后是：到目前為止，如果單純通過測量端粒長度的變化來預(yù)測老化，至少需要10年以上的觀察期，不方便臨床觀察運(yùn)用。他們加入端粒相關(guān)的參數(shù)進(jìn)行綜合研究，提高了基因老化檢測的敏感性與及時性，以期達(dá)到在短期內(nèi)“實(shí)時”把握基因老化狀態(tài)的目的。

介紹完這些內(nèi)容之后，管靜芝博士說：“我剛才說了，端粒的長度決定著生物的壽命。所以，我很慶幸能夠參與并主導(dǎo)這樣一項(xiàng)對解讀生命密碼有著重要意義的研究，我一直為此而幸福和驕傲……”

進(jìn)取，生命的存在價值

在采訪中記者還了解到，管靜芝的家族是山西的一個醫(yī)學(xué)世家。如今，在管姓的家族里已有幾十位醫(yī)生，他的父親、哥哥、嫂子也都是醫(yī)生。然而管靜芝說，其實(shí)當(dāng)初她的理想，是當(dāng)一個著書立說的作家，而不是當(dāng)一名醫(yī)生。

當(dāng)年高考時，從小被醫(yī)學(xué)熏陶著的她，卻想逃離“醫(yī)學(xué)”這個行當(dāng)。高考結(jié)束后填報志愿時，她報的是中國政法大學(xué)，一心想當(dāng)作家，寫小說、寫詩歌。如今，作家沒當(dāng)成，卻依然保留著當(dāng)年的愛好——這么多年來，她一直堅持寫日記。

管靜芝說：“我父親對病人很溫和，對子女卻很嚴(yán)厲。當(dāng)年我自作主張?zhí)顖罅酥袊ù髮W(xué)的志愿之后，我父親說，‘寫文章，那不是飯碗兒，不是一門安身立命的技術(shù)’，于是，很‘官僚’地給我改了兩次志愿，非要我學(xué)醫(yī)不可。結(jié)果，最終被山西醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)錄取了……”

也許冥冥之中，管靜芝必須得回歸“祖業(yè)”吧。她在山西醫(yī)科大學(xué)畢業(yè)后，因成績優(yōu)異，被留在附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科工作，接著完成了碩士學(xué)業(yè)，隨后負(fù)笈東瀛，游學(xué)十余載，歸國后，攜筆從戎，做了名軍醫(yī)，直到今天。

在采訪中，管靜芝無意中提到在日本做“血液、肝臟微粒體氧化固醇濃度”測定時，她和同仁相互抽取自己的血作為實(shí)驗(yàn)標(biāo)本的一件往事。對此，她輕描淡寫地說：“抽那些血，不過是一頓飯的代價而已。搞研究，抽自己的血做實(shí)驗(yàn)，我覺得實(shí)在是太平常的事兒了?！?/p>

從這些年管靜芝取得的科研成就來看，她無疑是聰慧的，認(rèn)識她、了解她的人都說：“她的聰慧與她的善良相得益彰，因此患者才信賴她、依靠她?！?/p>

記者剛剛趕到309醫(yī)院時，看到她站在病房走廊里，正在耐心地勸慰著一個須發(fā)皆白、但一臉病容的老人，看樣子老人是遇到了什么問題，很煩躁地、含混不清地吵吵著，但管靜芝一直一臉微笑地攙扶著他、跟他說話；也就十來分鐘的時間，那位老人就被她的真誠和耐心融化了焦躁的情緒，臉上露出了笑容，不住地向她道謝……

采訪時，記者在管靜芝的辦公室里無意中看到一位患者寫來的感謝信：“我在多家醫(yī)院確診腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移后失去了信心，我哭了。她 （管靜芝——記者注）仔細(xì)看病歷和CT片后，制定了化療方案，兩次化療，鎖骨淋巴結(jié)明顯縮小，我笑了。我到過多家醫(yī)院，她是我遇到的最好的大夫，我從心里感激她……”

采訪快要結(jié)束時，管靜芝提及了生命的脆弱和無奈。她說：“從事腫瘤醫(yī)學(xué)，每天面對的大都是老人。從醫(yī)這么多年來，究竟送走了多少病人，我也記不住了。面對一個個生命或安詳、或痛苦地逝去，我漸漸少了很多欲望，與日俱增的，是對生命的敬畏。我只想開開心心地度過每一天。同時我還覺得，面對疾病，醫(yī)生需要懂得的東西太多了。每一名醫(yī)生都應(yīng)該利用一切時間，學(xué)習(xí)更多的知識，去盡可能地挽救更多的病人。”

一下午的時間里，管靜芝反復(fù)重復(fù)的一句話是：“醫(yī)生要不斷地學(xué)習(xí)，我們懂得的知識太少了，不知道的東西太多了。不斷地進(jìn)取，一直在醫(yī)學(xué)科研的道路上往前走，才是生命存續(xù)的真正價值……”

專家簡介

管靜芝，女，山西人。1991年加入中國共產(chǎn)黨，1993年7月畢業(yè)于山西醫(yī)科大學(xué)，同年參加工作。2004年3月，在日本獲得醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，后在日本九州大學(xué)從事博士后研究工作。主要從事代謝性疾病的膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)控，膜蛋白ABCA1與腫瘤耐藥，端粒與代謝性疾病等。在日本留學(xué)期間，除了做相關(guān)的研究外，還積極參與弘前大學(xué)和九州大學(xué)附屬醫(yī)院的臨床工作，包括病房查房與病例討論。2007年8月入伍，現(xiàn)技術(shù)八級。第四軍醫(yī)大學(xué)、軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院、山西醫(yī)科大學(xué)碩士生導(dǎo)師。日本老年病學(xué)會、日本動脈硬化學(xué)會、美國糖尿病ADA學(xué)會會員；全軍第九屆醫(yī)學(xué)科委會專業(yè)委員會營養(yǎng)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會委員、中華中醫(yī)藥學(xué)會腫瘤分會委員、全軍結(jié)直腸病學(xué)專業(yè)委員會大腸癌學(xué)組委員。被聘為《中國神經(jīng)再生研究 （英文版）》（NRR）,Cancer letter與《腫瘤研究與臨床》等雜志的審稿專家。從事神經(jīng)內(nèi)分泌及腫瘤專業(yè)17年，擅長腦脊髓血管病、炎癥、變性病等神經(jīng)系統(tǒng)疾病及高脂血癥的診斷和治療。對實(shí)體瘤，包括肺癌、頭頸部腫瘤、乳腺癌、腎癌和生殖系統(tǒng)腫瘤，特別在消化系統(tǒng)腫瘤的綜合治療方面積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，尤其在生物治療與免疫治療方面有獨(dú)到的見解。發(fā)表論著36篇，其中SCI論文17篇。獲軍隊醫(yī)療成果三等獎1項(xiàng)；獲得2012年國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目一項(xiàng)。1997年、2008年被醫(yī)院評為優(yōu)秀共產(chǎn)黨員。