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    1,4-二氯酞嗪合成工藝研究

    2011-11-11 07:54:16王盟盟曹運(yùn)華王彩鳳季聰慧楊志敏宣紅霞劉宏民張秋榮
    中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào) 2011年29期
    關(guān)鍵詞:二酮二氯酪氨酸

    王盟盟,曹運(yùn)華,王彩鳳,季聰慧,朱 楠,楊志敏,宣紅霞,于 潔,劉宏民,張秋榮

    鄭州大學(xué)藥學(xué)院,河南鄭州 450001

    1,4-二氯酞嗪合成工藝研究

    王盟盟,曹運(yùn)華,王彩鳳,季聰慧,朱 楠,楊志敏,宣紅霞,于 潔,劉宏民,張秋榮

    鄭州大學(xué)藥學(xué)院,河南鄭州 450001

    目的:優(yōu)化1,4-二氯酞嗪的合成工藝,提高反應(yīng)收率。方法:以鄰苯二甲酸酐為原料,經(jīng)縮合和氯代反應(yīng)合成目標(biāo)化合物。結(jié)果:改進(jìn)了合成工藝,總收率提高到85.0%。合成的化合物結(jié)構(gòu)均經(jīng)HRMS和1H-NMR確證。結(jié)論:改進(jìn)后的合成工藝,操作簡化,產(chǎn)品質(zhì)量提高,成本降低,該工藝切實(shí)可行,適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    1,4-二氯酞嗪;合成;縮合反應(yīng);氯代反應(yīng)

    1,4-二氯酞嗪是制備化學(xué)藥物的關(guān)鍵中間體。酞嗪類化合物具有降壓、抗驚厥、殺蟲、抗腫瘤等生物活性[1-2],近年來對(duì)其抗腫瘤作用機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)其還具有新的作用靶點(diǎn),即新型的選擇性血管內(nèi)皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,酪氨酸激酶是最常見的生長因子受體,通過阻斷酪氨酸激酶可破壞腫瘤細(xì)胞的信號(hào)傳遞,有效地抑制血管內(nèi)皮生長因子受體家族成員、血小板衍生生長因子受體,從而達(dá)到調(diào)控血管和淋巴管的生成,抑制腫瘤細(xì)胞的增殖,如PTK787(Vatalanib)是由諾華(Novartis)和先靈(Schering AG)兩家制藥公司合作開發(fā)的口服酪氨酸激酶抑制劑[3-4],分子結(jié)構(gòu)中含有酞嗪環(huán),臨床試驗(yàn)顯示其具有良好的抗腫瘤活性和耐受性,因此研究與開發(fā)1,4-二氯酞嗪的工藝是合成酞嗪類化合物的重要環(huán)節(jié)。筆者在參考相關(guān)文獻(xiàn)合成路線的基礎(chǔ)上,對(duì)其合成工藝進(jìn)行改進(jìn)(圖1),優(yōu)化了反應(yīng)條件,收率得到提高的同時(shí),也降低了生產(chǎn)成本。

    1 儀器與試劑

    Bruker DPX-400型超導(dǎo)核磁共振儀,Micromass Q-TOF Micro TM高分辨質(zhì)譜儀,X5型顯微數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未經(jīng)校正)。鄰苯二甲酸酐、80%水合肼、冰醋酸、三氯氧磷均為市售分析純試劑。

    圖1 1,4-二氯酞嗪的合成路線

    2 方法與結(jié)果

    2.1 2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮(2)的制備

    在 100 ml三頸瓶中加入 5.92 g(0.04 mol)化合物(1)和22 ml冰醋酸,慢慢滴入水合肼 2.8 ml(0.044 mol),加熱回流4 h,將反應(yīng)液冷至室溫,抽濾,濾餅用乙醇洗滌,干燥得白色固體(2)6.13 g,收率為 94.6%,1H-NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:11.5(br,2H),8.08~8.15(m,2H),7.80~7.95(m,2H)。

    2.2 1,4-二氯酞嗪(3)的制備

    取 3.24 g(0.02 mol)化合物(2)和 30 ml(0.610 mol)三氯氧磷加入100 ml三頸瓶中,升溫至110℃,反應(yīng)3 h,將反應(yīng)液冷卻緩慢加入到冰水中,邊滴加邊攪拌,析出固體,抽濾,冰水洗至中性,經(jīng)四氫呋喃重結(jié)晶得白色固體(3)3.56 g,收率為 89.9%,mp.161.0~163.0℃,1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ:8.35~8.31(m,2H),8.12~8.07(m,2H);HRMS:Calcd for C8H5Cl2N2198.983 0[M+1]+,F(xiàn)ound 198.983 6。

    3 討論

    1,4-二氯酞嗪的制備方法是以鄰苯二甲酸酐為原料,在冰醋酸作用下與水合肼反應(yīng)生成2,3-二氫酞嗪1,4-二酮,再進(jìn)一步與氯化劑反應(yīng)生成目標(biāo)化合物。第一步的縮合反應(yīng)通過改變投料比,收率(94.6%)比文獻(xiàn)[5]報(bào)道的收率(77%)提高了17.6%,簡化了操作步驟,與文獻(xiàn) [6]報(bào)道的收率(95%)相近。第二步的氯代反應(yīng)收率較低,文獻(xiàn)報(bào)道有三種方法:①PCl5為氯化劑,在氮?dú)獗Wo(hù)下熔融反應(yīng)7 h,收率60%[6];②在氮?dú)獗Wo(hù)下,三氯氧磷為氯化劑,加少量二甲基甲酰胺催化,硅膠柱色譜分離純化,收率49%[7];③POCl3和PCl5為混合氯化劑,收率78%[8]。前兩種方法需要氮?dú)獗Wo(hù),收率較低,且第一種方法的反應(yīng)時(shí)間長達(dá)7 h,而且在高溫條件下反應(yīng),能耗高,污染大;第二種方法使用柱色譜分離不適宜工業(yè)化大生產(chǎn);第三種方法用POCl3和PCl5為混合氯化劑,對(duì)設(shè)備有較強(qiáng)腐蝕作用,三廢處理成本較高。

    通過多次實(shí)驗(yàn)探索,筆者發(fā)現(xiàn)以三氯氧磷為氯化劑兼溶劑可以簡化工藝,但其用量直接影響反應(yīng)的收率和產(chǎn)品質(zhì)量。經(jīng)過對(duì)其工藝條件的優(yōu)化,2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮與三氯氧磷摩爾比為1∶20,110℃加熱反應(yīng)1 h,通過簡單的后處理得1,4-二氯酞嗪,所得產(chǎn)品色澤好,純度高,減少了三氯氧磷的用量,反應(yīng)時(shí)間縮短了6 h,大大節(jié)約了能源,此步反應(yīng)的收率達(dá)到89.9%,比文獻(xiàn)報(bào)道的都高,降低了生產(chǎn)成本,提高了市場競爭力。

    總之,改進(jìn)后的合成工藝,以鄰苯二甲酸酐為原料,與水合肼縮合制得2,3-二氫酞嗪-1,4-二酮,再以三氯氧磷為氯化劑兼作溶劑反應(yīng)得到中間體1,4-二氯酞嗪,總收率為85.0%,工藝操作簡化,產(chǎn)品質(zhì)量好,該工藝適合工業(yè)化大生產(chǎn)。

    [1]Matthew A J D,Eugene L P C,Reeti K R,et al.Arylphthalazines as potentandorallybioavailableinhibitors of VEGFR-2[J].Bioorg Med Chem,2009,17:731-740.

    [2]胡方中,母昭德,楊華錚,等.新型1-芳氧基-4-氯酞嗪的合成及除草活性[J].應(yīng)用化學(xué),2006,23(3):256-259.

    [3]陸鵬,李增.新靶點(diǎn)抗腫瘤藥物研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生,2010,26(5):732-734.

    [4]唐海濤,陳國廣,方正,等.多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國新藥雜志,2009,18(6):502-506.

    [5]李學(xué)華,涂光忠,安東各.2,3-二氫-1,4-酞嗪二酮的微波合成[J].合成化學(xué),2005,13(2):204-205.

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    Study on synthesis of 1,4-dichlorophthalazine

    WANG Mengmeng,CAO Yunhua,WANG Caifeng,JI Conghui,ZHU Nan,YANG Zhimin,Xuan Hongxia,YU Jie,LIU Hongmin,ZHANG Qiurong
    Pharmaceutical Sciences of Zhengzhou University,He'nan Province,Zhengzhou 450001,China

    Objective:To optimize synthetic process of 1,4-dichlorophthalazine and to increase the yield.Methods:The target compound was synthesized from phthalic anhydride by condensation and chlorination reaction.Results:The synthetic process was improved,and the overall yield was increased to 85.0%.The structure of the synthetic compound was identified by HRMS and1H-NMR.Conclusion:After the improvement synthesis process,the operation is simplified,the product quality is enhanced and the cost is decreased,the improvement synthesis process is feasible and practicable to the industrialization production.

    1,4-dichlorophthalazine;Synthesis;Condensation;Chlorination

    R914.5

    A

    1673-7210(2011)10(b)-055-02

    鄭州大學(xué)大學(xué)生創(chuàng)新性實(shí)驗(yàn)計(jì)劃項(xiàng)目基金資助(項(xiàng)目編號(hào):101045903)。

    王盟盟(1989-),女,漢族,河南鄭州人,2008級(jí)藥學(xué)本科生。[通訊作者]張秋榮(1965-),女,漢族,河南焦作人,副教授,碩士生導(dǎo)師,主要從事藥物研究與開發(fā)。

    2011-04-26)

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