褐藻膠植物腸溶硬膠囊的制備技術(shù)

張 東，高 昕，許加超，劉天中，張朝暉

(中國(guó)海洋大學(xué)，食品科學(xué)與工程學(xué)院，山東青島266003)

褐藻膠植物腸溶硬膠囊的制備技術(shù)

張 東，高 昕*，許加超，劉天中，張朝暉

(中國(guó)海洋大學(xué)，食品科學(xué)與工程學(xué)院，山東青島266003)

對(duì)褐藻膠植物腸溶硬膠囊的制備工藝進(jìn)行了研究，并對(duì)最佳工藝條件下制備得到的膠囊進(jìn)行成囊性、脆碎性、崩解時(shí)限、灼燒殘?jiān)壤砘笜?biāo)的測(cè)定。根據(jù)傳統(tǒng)明膠硬膠囊的制備工藝及褐藻膠凝膠特性，實(shí)驗(yàn)確定褐藻膠腸溶硬膠囊工藝流程為溶膠、制胚、鈣化、干燥、拔殼等，其中鈣化過程中使用CaCl2溶液對(duì)褐藻膠膠囊毛胚進(jìn)行直接鈣化，使其形成酸不溶性凝膠，從而使褐藻膠膠囊具備腸溶性。通過單因素實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)確定最佳制備工藝為:以8cP褐藻膠為原料，膠液濃度12%，甘油添加量3%，2%CaCl2溶液鈣化15s，膠囊含水量為15%。制備出膠囊的成囊性、脆碎性均符合藥典對(duì)硬膠囊的要求，且在人工胃液中2h不溶，腸液中崩解時(shí)限為43±1min，完全符合藥典對(duì)腸溶膠囊的要求。

硬膠囊，褐藻膠，正交實(shí)驗(yàn)，腸溶

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)材料

超低粘度褐藻膠(8cP，藥品級(jí)) 購(gòu)于青島晶研化工有限公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 褐藻酸腸溶緩釋硬膠囊制備的工藝流程 根據(jù)傳統(tǒng)硬膠囊制備工藝及褐藻膠特性［8］，確定褐藻膠腸溶緩釋硬膠囊制備工藝為:溶膠→蘸膠制胚→鈣化→干燥→拔殼→樣品

1.2.2 操作要點(diǎn)

1.2.2.1 溶膠 稱取褐藻膠加入蒸餾水(去離子)，加入甘油，不斷攪拌使之充分吸水膨脹溶解，室溫下靜置過夜除去泡沫，使膠液澄清備用。

1.2.2.2 蘸膠制胚 用膠囊模具，將模桿浸入膠液中沾制膠囊毛胚。先選好適宜規(guī)格的模桿固定于模板上，用適量潤(rùn)滑劑潤(rùn)滑。將模桿平穩(wěn)握住，將上端向下浸入膠液中，待膠液全部浸沒模桿約6～8s，即慢慢將模桿提起，離開膠液面，再將模桿翻起，翻轉(zhuǎn)數(shù)次。

1.2.2.3 鈣化 根據(jù)褐藻膠凝膠特性，選用適當(dāng)鈣制劑將膠囊毛胚鈣化，形成酸不溶性褐藻膠凝膠，使膠囊具有腸溶性。

1.2.2.4 干燥 工業(yè)上使用流動(dòng)的熱空氣，由于實(shí)驗(yàn)條件所限，本實(shí)驗(yàn)采取恒溫恒濕箱進(jìn)行干燥。與熱空氣相比，恒溫恒濕箱可直接控制膠囊最終含水量，具有方便快捷準(zhǔn)確的優(yōu)點(diǎn)。

1.2.2.5 拔殼 用特制的膠囊鉗將囊胚拔下。

1.2.3 影響成囊性效果的因素研究

1.2.3.1 成囊性 由于目前褐藻膠膠囊沒有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，按照中華人民共和國(guó)藥典［9］和國(guó)標(biāo)［10］中對(duì)明膠膠囊的要求，確定六項(xiàng)鑒定指標(biāo)分別為壁厚、拔殼難易程度、色澤、插劈、氣泡、癟頭薄頭綜合為成囊性，進(jìn)行評(píng)定，分?jǐn)?shù)為1～12，分?jǐn)?shù)越高，成囊性越好。

1.2.3.2 膠液濃度對(duì)成囊性的影響 分別配制1%、3%、6%、9%、12%和15%的褐藻膠液，加入3%甘油，采用2%CaCl2溶液鈣化15s，控制膠囊含水量為15%的條件下，以研究膠液濃度對(duì)成囊性的影響。

1.2.3.3 甘油含量對(duì)成囊性的影響 配制12%的褐藻膠膠液，分別加入1%、2%、3%、4%、5%的甘油，采用2%CaCl2溶液鈣化15s，控制膠囊含水量為15%的條件下，以研究甘油含量對(duì)成囊性的影響。

1.2.3.4 鈣化液濃度對(duì)成囊性的影響 配制12%褐藻膠膠液，加入3%甘油，分別采用1%、2%、3%、4%、5%CaCl2溶液鈣化15s，控制膠囊含水量為15%的條件下，以研究鈣化液濃度對(duì)成囊性的影響。

1.2.3.5 膠囊含水量對(duì)成囊性的影響 配制12%褐藻膠膠液，加入3%甘油，采用2%CaCl2溶液鈣化15s，分別控制膠囊含水量為10%、15%、20%、25%、30%的條件下，以研究膠囊含水量對(duì)成囊性的影響。

1.2.4 正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì) 由上述單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果，固定膠囊含水量15%，以膠液濃度、甘油含量和CaCl2濃度為因素，以成膜性作為指標(biāo)，設(shè)計(jì)L9(33)正交實(shí)驗(yàn)，因素水平如表1所示，對(duì)制得的樣品進(jìn)行成囊性測(cè)定。

表1 L9(33)正交實(shí)驗(yàn)因素水平表

1.2.5 最優(yōu)條件褐藻膠腸溶膠囊的制備及檢測(cè) 通過之前的單因素實(shí)驗(yàn)和正交實(shí)驗(yàn)確定最優(yōu)條件，對(duì)最優(yōu)條件下制備出的膠囊進(jìn)行成囊性、脆碎性、崩解時(shí)限、灼燒殘?jiān)戎笜?biāo)的測(cè)定。

2 結(jié)果與討論

2.1 單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1.1 膠液濃度對(duì)成囊性的影響 膠液濃度對(duì)成囊性的影響如圖1所示，可以看出，隨著膠液濃度的增加成囊性逐漸增強(qiáng)，但在膠液濃度到達(dá)12%左右時(shí)成囊性開始下降。這是因?yàn)楫?dāng)膠液濃度低時(shí)，蘸膠制胚后，模具上的膠液過少，干燥后膠囊基本無(wú)法成型，出現(xiàn)破裂、囊壁過薄［11］現(xiàn)象;而當(dāng)膠液濃度過高時(shí)，殘留在模具上的膠液過多，使得囊壁過厚，不均勻且影響干燥時(shí)間。因此最適膠液濃度為12%左右。

圖1 膠液濃度對(duì)成囊性的影響

2.1.2 甘油含量對(duì)成囊性的影響 圖2給出了甘油含量對(duì)成囊性的影響，可見甘油含量在2%～4%之間成囊性較好。甘油在藥劑中常用作保濕劑和增塑劑，主要是由于甘油分子可以和水分子有較好的結(jié)合，調(diào)節(jié)水分含量，從而影響囊殼性質(zhì)［12］。甘油含量的高低直接影響囊殼的拔殼難易程度和囊殼的成型。當(dāng)甘油含量為3%左右時(shí)能滿足囊殼對(duì)水分的要求，且相對(duì)恒定的水分含量可以減少囊殼受水分的影響。

圖2 甘油含量對(duì)成囊性的影響

2.1.3 鈣化液濃度對(duì)成囊性的影響 鈣化液有絡(luò)合物型鈣離子和直接鈣化型Ca2+。由于絡(luò)合物型鈣離子鈣化時(shí)間較長(zhǎng)，工業(yè)生產(chǎn)中會(huì)增加成本，所以本實(shí)驗(yàn)采用CaCl2溶液進(jìn)行鈣化。結(jié)果如圖3所示，可以看出，CaCl2溶液濃度在2%左右時(shí)膠囊成囊性最好，這是因?yàn)?%CaCl2溶液鈣化15s時(shí)，鈣化不完全，烘干時(shí)囊殼破損;4%CaCl2溶液以及5%CaCl2溶液濃度過大，鈣化速度過快，使與CaCl2溶液接觸的膠囊毛胚表面過于迅速的鈣化，而靠近模具的毛胚膠液未能充分鈣化，干燥后囊殼有褶皺且囊殼厚度不均一。

圖3 鈣化液濃度對(duì)成囊性的影響

2.1.4 膠囊含水量對(duì)成囊性的影響 圖4為不同含水量膠囊的成囊性?？梢钥闯?，含水量在15%時(shí)成囊性最好，這是因?yàn)?，?dāng)囊殼含水量為10%時(shí)，囊殼過于干燥，影響拔殼，且囊殼易碎;而當(dāng)含水量超過20%時(shí)，囊殼又過于潮濕，膠囊成型不好，影響囊殼厚度。

圖4 膠囊含水量對(duì)成囊性的影響

2.2 正交實(shí)驗(yàn)結(jié)果

由表2可以看出，極差RA＞RB＞RC，可知影響成囊性的主要因素是膠液濃度，其次是甘油含量，最后是CaCl2濃度。最優(yōu)的工藝條件是A2B2C2，即膠液濃度12%，甘油含量3%，CaCl2濃度2%。

表2 正交實(shí)驗(yàn)方案及實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.3 最優(yōu)條件制備出膠囊的理化指標(biāo)

按上述實(shí)驗(yàn)得到的最優(yōu)條件，即膠液濃度12%，甘油含量3%，CaCl2濃度2%，膠囊含水量15%制備出褐藻膠腸溶膠囊，進(jìn)行成囊性、脆碎性、崩解時(shí)限、灼燒殘?jiān)戎笜?biāo)的測(cè)定。制備出的膠囊色澤均勻，有光澤，無(wú)明顯色差，無(wú)沙眼，無(wú)黑點(diǎn)，2枚有變形，4枚有0.1mm的氣泡，無(wú)皺紋，2枚有薄頭，5枚破碎。囊殼壁厚為0.12±0.02mm。崩解時(shí)限按照藥典中對(duì)腸溶膠囊的檢測(cè)方法進(jìn)行檢測(cè)，在人工胃液中浸泡2h均無(wú)裂縫或崩解現(xiàn)象，在人工腸液中崩解時(shí)限為43±1min，完全符合藥典對(duì)腸溶膠囊的要求。此外由于褐藻膠自身特性，含有大量金屬離子，所以灼燒殘?jiān)枯^高，為26.4%±0.99%?？傮w上符合藥典對(duì)硬質(zhì)膠囊要求。

3 結(jié)論

本文對(duì)褐藻膠腸溶硬膠囊的制備工藝進(jìn)行了研究，確定生產(chǎn)工藝為溶膠、制胚、鈣化、干燥、拔殼等。選用8cP褐藻膠作為原料膠，運(yùn)用單因素實(shí)驗(yàn)及正交實(shí)驗(yàn)確定最佳制作工藝為膠液濃度12%，甘油含量3%，CaCl2濃度2%，膠囊含水量為15%。并對(duì)生產(chǎn)出的膠囊進(jìn)行理化指標(biāo)的測(cè)定，崩解時(shí)限及成囊性都符合藥典對(duì)硬膠囊的要求。

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Preparation of algin enteric-coated capsules

ZHANG Dong，GAO Xin*，XU Jia-chao，LIU Tian-zhong，ZHANG Zhao-hui
(Food Science and Engineering College，Ocean University of China，Qingdao 266003，China)

The preparation of algin enteric-coated capsules was studied.Factors affecting preparation yields，such as concentration of alginate sol，calcification，drying，were studied by single and orthogonal experiments.The technological process of algin enteric-coated capsules was sol solution，balnk-making，calcification，drying，shelldrawing，and the optimal process conditions were as follows:the concentration of algin and glycerol was 12%and 3%respectively，and 2%CaCl2was used for calcification for 15s，and the water content of algin enteric-coated capsules was 15%after drying.The disintegration time and combustion remains was(43±1)min and 26.4% ± 0.99%，while the appearance quality met the requirement of Chinese pharmacopoeia too.

capsules;algin;orthogonal experiments;enteric-coated

TS201.1

B

1002-0306(2011)03-0321-03

空心膠囊是最常用的藥品裝填材料之一，具有亮麗的外觀，可掩蔽藥物的異味，易于吞服，使消費(fèi)者易于接受，功能因子的生物利用度高，輔料用量少，在胃腸道中崩解快，一般服后3～10min即可崩解釋放功能物質(zhì)［1］?，F(xiàn)有空心硬膠囊多以動(dòng)物明膠為壁材制備。但由于明膠屬于蛋白類物質(zhì)，吸濕性強(qiáng)，并能把吸收的水分轉(zhuǎn)移給內(nèi)容藥物，使藥品吸潮變質(zhì)，導(dǎo)致質(zhì)量不合格和有效期短［2］。且蛋白質(zhì)類物質(zhì)遇醛類物質(zhì)易發(fā)生交聯(lián)固化反應(yīng)。這些都限制了動(dòng)物明膠硬質(zhì)膠囊的使用范圍，如不宜充填易吸濕、易風(fēng)化和與囊材發(fā)生反應(yīng)的填充物(如含醛基的物質(zhì))［3］;此外明膠膠囊在體內(nèi)的崩解性能容易波動(dòng)，往往會(huì)使藥物的有效成分難以準(zhǔn)確釋放。明膠溶液的粘度受溫度影響很大，在生產(chǎn)過程中很容易因溫度變化導(dǎo)致的粘度變化而使膠囊制備工藝控制發(fā)生困難。近來(lái)，采用非動(dòng)物性原料制備硬質(zhì)膠囊受到了重視［4］。日本公布了一種由聚乙二醇或其衍生物進(jìn)行聚合生產(chǎn)硬質(zhì)空性膠囊的技術(shù)。瑞士膠囊公司開發(fā)了一種以淀粉為原料，通過添加適量增塑劑制備的空心緩釋硬膠囊VEGA GELS［5］。張小菊［6］等人將魔芋精粉主要成分葡甘聚糖經(jīng)羧甲基化改性后，用作空心膠囊的囊材。莊紹冰等人用中藥白的干燥塊莖獲得的多糖來(lái)制備空心膠囊［7］。植物性的褐藻多糖膠不僅具有安全的優(yōu)點(diǎn)，而且其與金屬陽(yáng)離子的交聯(lián)特性使其具有不用的強(qiáng)度和崩解特性。本文研究了褐藻膠腸溶硬膠囊的制備技術(shù)，為空心膠囊的生產(chǎn)提供理論依據(jù)，具有重要意義。

2009-12-16 *通訊聯(lián)系人

張東(1985-)，男，碩士生，研究方向:水產(chǎn)高值化利用。

新世紀(jì)人才計(jì)劃(NCET-07-0779);國(guó)家自然科學(xué)基金(30771674);山東省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(2008GG1005008)。