來(lái)曲唑多晶型的研究

唐 田 陳 佳 王彥青 馬春銘

（1 深圳海王生物工程股份有限公司，廣東 深圳 518057；2 中南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410083）

來(lái)曲唑多晶型的研究

唐 田1陳 佳2王彥青1馬春銘1

（1 深圳海王生物工程股份有限公司，廣東 深圳 518057；2 中南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院，湖南 長(zhǎng)沙 410083）

來(lái)曲唑在不同條件下進(jìn)行了重結(jié)晶，經(jīng)熔點(diǎn)、紅外光譜、差熱分析和粉末X-射線衍射法鑒定，確認(rèn)來(lái)曲唑存在A、B兩種晶型。

來(lái)曲唑；多晶型；X-射線衍射法

來(lái)曲唑（letrozole，1），化學(xué)名為1-[雙（4-氰基苯基）甲基]-1，2，4-三唑，是瑞士諾華有限公司開(kāi)發(fā)的第三代芳香化酶抑制劑，1996年首次在英國(guó)上市。1的體內(nèi)活性比第一代芳香化酶抑制劑氨魯米特（aminoglutethimide，AG）強(qiáng)150～250倍[1]。1可通過(guò)抑制芳香化酶降低雌激素水平，從而消除雌激素對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的刺激作用。體內(nèi)外研究顯示，1能有效抑制雄激素向雌激素轉(zhuǎn)化，而絕經(jīng)后婦女的雌激素主要來(lái)源于雄激素前體物質(zhì)在外周組織的芳香化，故它特別適用于絕經(jīng)后的乳腺癌患者[2]。

文獻(xiàn)或?qū)＠鸞1,3-9]報(bào)道1的熔點(diǎn)各不相同，存在多晶現(xiàn)象。本研究以不同溶劑對(duì)1原藥進(jìn)行重結(jié)晶，經(jīng)熔點(diǎn)、紅外光譜（IR）、差熱分析（DSC）和粉末X-射線衍射法鑒定，確認(rèn)1至少存在A、B兩種不同形態(tài)的結(jié)晶。關(guān)于1的多晶型制備及其晶型方面的研究未見(jiàn)報(bào)道。

1 儀器與試藥

DSC 204型差示掃描量熱儀（德國(guó)耐馳儀器制造有限公司）；Nicolet Magna 550型紅外光譜儀（美國(guó)Nicolet公司）；OptiMelt 120型全自動(dòng)熔點(diǎn)儀（美國(guó)SGS公司）；D/max-3A型X射線衍射儀（日本理學(xué)公司）。

1原藥[自制，按文獻(xiàn)[1]操作，得白色結(jié)晶性粉末，含量＞99%（HPLC歸一化法）]。

2 方 法

2.1 多晶型的制備

1A：1溶于無(wú)水乙酸乙酯中，加熱溶解，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻結(jié)晶，減壓干燥，得白色結(jié)晶性粉末性狀的1A晶型。

1B：1溶于無(wú)水丙酮中，加熱溶解，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻結(jié)晶，減壓干燥，得白色結(jié)晶性粉末性狀的1B晶型。

3 結(jié)果與討論

3.1 熔點(diǎn)測(cè)定

1各種形態(tài)的熔點(diǎn)分別為1A 183～186℃、1B 184～188℃。

3.2 差熱分析

分別將白色結(jié)晶性粉末1A、1B樣品（含量＞99%，HPLC歸一化法）約3mg置鋁坩堝內(nèi)，氛圍為氮?dú)?，坩堝為密閉穿孔狀態(tài)，參比物為-Al2O3，溫度基準(zhǔn)物為金屬銦，升溫速度為10℃/min，測(cè)得圖譜見(jiàn)圖1。

圖1 1A和1B的DSC圖譜

3.3 紅外光譜

分別將白色結(jié)晶性粉末1A、1B樣品約1mg與KBr 200mg混合壓片，測(cè)得紅外光譜見(jiàn)圖2。如果紅外光譜上特征指紋區(qū)485/cm處有1個(gè)平滑而尖銳的中強(qiáng)度吸收峰（圖2），則產(chǎn)物晶型可以確定為1B。這些判斷和粉末X-衍射結(jié)果完全一致。

圖2 1A和1B的紅外光譜圖

3.4 粉末X-射線衍射

工作條件CuK（λ=1.54178?）石墨單色器衍射束單色化，管壓40kV，管流60mA，掃描速度2°/min，在5°～70°范圍內(nèi)連續(xù)掃描，記錄衍射曲線（圖3）。1A、1B射線衍射數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。晶體的X粉末衍射圖譜，幾乎同人的指紋一樣，是特異的，它的衍射線的分布位置和強(qiáng)度有特定的規(guī)律。通過(guò)多次實(shí)驗(yàn)以及和參考文獻(xiàn)[6]對(duì)比，鑒定制得的1晶型分別為1A、1B。另外，還發(fā)現(xiàn)1A、1B型產(chǎn)物在X粉末衍射譜圖上有明顯差別的特征峰。例如2θ角從27°～29°，1A無(wú)明顯的衍射峰，見(jiàn)圖3。而47.3°時(shí)，1B無(wú)明顯的衍射峰。我們推測(cè)1的這種多晶型現(xiàn)象可能與分子間和分子內(nèi)的氫鍵有關(guān)。

4 結(jié) 論

結(jié)合上述熔點(diǎn)、紅外光譜、差熱分析和粉末X-射線衍射等數(shù)據(jù)，可以看出1存在兩種不同晶型狀態(tài)。其中1B的結(jié)晶構(gòu)造與文獻(xiàn)[6]中粉末X-射線衍射數(shù)據(jù)有相似性，但熔點(diǎn)卻不同（實(shí)測(cè)值184～188℃，文獻(xiàn)值[6]180～182℃）。對(duì)于這兩種不同狀態(tài)1的溶解性、溶出度及生物利用度有待進(jìn)一步研究。

表1 1各形態(tài)的X-射線衍射數(shù)據(jù)

圖3 1A和1B的X-射線衍射圖譜

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1671-8194（2011）13-0215-02