常見空氣污染的表觀遺傳效應(yīng)研究進(jìn)展

譚 聰，金永堂 綜述

常見空氣污染的表觀遺傳效應(yīng)研究進(jìn)展

譚 聰，金永堂 綜述

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)部公共衛(wèi)生學(xué)院環(huán)境醫(yī)學(xué)系環(huán)境表觀遺傳實(shí)驗(yàn)室，浙江杭州310058)

空氣污染與多種疾病有關(guān)。近年來，越來越多的研究表明，表觀遺傳學(xué)修飾通常發(fā)生在疾病的早期，并且，與遺傳學(xué)變化相比，表觀遺傳學(xué)修飾在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用更為重要。因此，對(duì)空氣污染表觀遺傳效應(yīng)的研究，能更全面地反映空氣污染物與基因組的交互作用在疾病發(fā)生中的作用。同時(shí)，為減少高危人群空氣污染的暴露及其引發(fā)的有害效應(yīng)，空氣污染的表觀遺傳學(xué)生物標(biāo)志鑒定是采取及時(shí)有效預(yù)防措施的有力保證。

空氣污染;顆粒物;多環(huán)芳烴;苯;電離輻射;表觀遺傳學(xué)

［JZhejiang Univ(Medical Sci)，2011，40(4):451-457.］

環(huán)境中有毒有害物質(zhì)的暴露可導(dǎo)致出生畸形、癌癥等疾病。通常認(rèn)為環(huán)境暴露可引起DNA堿基序列的改變，進(jìn)而影響基因表達(dá)，導(dǎo)致有害效應(yīng)的產(chǎn)生。然而，越來越多的研究表明，環(huán)境暴露，尤其是早期的環(huán)境暴露，能引發(fā)表觀遺傳學(xué)改變，而且這些改變是生命后期疾病發(fā)展的基礎(chǔ)，并可能遺傳給后代。因此，環(huán)境表觀遺傳效應(yīng)的研究能更全面地闡述環(huán)境與基因組的交互作用在疾病發(fā)生中的作用。大氣圈與人類健康息息相關(guān)，空氣污染與人群多種疾病密切相聯(lián)，包括呼吸系統(tǒng)疾病、心血管系統(tǒng)疾病、癌癥等?？諝馕廴臼侵赣扇祟惢顒?dòng)或自然過程引起某些物質(zhì)或能量在空氣中達(dá)到一定的濃度并持續(xù)一定的時(shí)間后，危害人類及其它生物、破壞人造材料及建筑或改變天氣及氣候的現(xiàn)象［1］?？諝馕廴疚锇雌鋵傩?，一般可分為物理性(如:電離輻射、電磁輻射、噪聲等)、化學(xué)性(如:顆粒物、苯、多環(huán)芳烴等)和生物性(經(jīng)空氣傳播的植物花粉和病原微生物等)三類，其中以化學(xué)性污染物種類最多、污染范圍最廣。我們就近年來空氣污染在表觀遺傳學(xué)研究方面所取得的進(jìn)展作一綜述。

1 顆粒物(particulate matter，PM)

顆粒物是對(duì)人類健康危害最大的空氣污染物之一［2］，其暴露與心肺疾病及肺癌住院率和死亡率的增加有關(guān)。在顆粒物暴露相關(guān)效應(yīng)的發(fā)生機(jī)理中，表觀遺傳學(xué)發(fā)揮的作用日益凸顯。

1.1 可吸入顆粒物(inhalable particle，PM10)和細(xì)顆粒物(fine particle，PM2.5) 在多種疾病的發(fā)病過程中，全基因組低甲基化起重要作用［3］。近年來，有關(guān)全基因組甲基化水平(通過轉(zhuǎn)座重復(fù)序列Alu和LINE-1甲基化水平來估計(jì))與顆粒物暴露的人類研究發(fā)現(xiàn)，特征性暴露于PM10的鋼鐵廠工人其外周血 Alu和LINE-1甲基化水平與長(zhǎng)期暴露于PM10呈負(fù)相關(guān)［4］。同樣，對(duì)波士頓地區(qū)規(guī)范性衰老研究(NAS)中的1097份全血DNA樣本的研究也發(fā)現(xiàn)，LINE-1甲基化水平與黑碳顆粒暴露(交通排放顆粒物污染的標(biāo)志)呈負(fù)相關(guān)［5］。

體外研究發(fā)現(xiàn)顆粒物暴露能引發(fā)活性氧(ROS)的產(chǎn)生［6］，而ROS可能導(dǎo)致全基因組低甲基化［7］。進(jìn)一步的體內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，顆粒物暴露(包括黑碳顆粒和PM2.5)與高同型半胱氨酸血癥有關(guān)［8-9］，而高同型半胱氨酸血癥是甲基供體低利用率的標(biāo)志，與全基因組低甲基化有關(guān)［10］。在基因調(diào)控及保持全基因組穩(wěn)定性方面，Alu和 LINE-1去甲基化起關(guān)鍵作用［11］。顆粒物暴露引起有害效應(yīng)的整個(gè)過程中，全基因組低甲基化可能起關(guān)鍵作用，同時(shí)，其與特殊飲食、遺傳多態(tài)性三者的交互作用也不容忽視［12-14］。但是，隨著年齡的增加，LINE-1甲基化水平會(huì)降低［15］，因此，顆粒物暴露有關(guān)的LINE-1甲基化水平降低與患相關(guān)疾病風(fēng)險(xiǎn)增加(與年齡有關(guān)的疾病)這個(gè)因果關(guān)聯(lián)的結(jié)論仍有待證實(shí)。

同遺傳學(xué)研究一樣，表觀遺傳學(xué)也致力于特定基因表觀遺傳修飾的研究，全基因組甲基化改變可能與疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，而暴露引發(fā)特定基因甲基化改變能揭示暴露有害效應(yīng)的表觀遺傳學(xué)機(jī)制。有研究發(fā)現(xiàn)，暴露于PM10后，鋼鐵廠工人外周血DNA iNOS基因啟動(dòng)子甲基化水平降低［4］。煙曲霉菌激活的小鼠，慢性吸入柴油機(jī)排放顆粒(DEP)后，其CD4+T細(xì)胞IFN-γ基因出現(xiàn)CpG島位點(diǎn)高甲基化，IL-4基因啟動(dòng)子CpG408出現(xiàn)低甲基化［16］。大鼠吸入柴油機(jī)排放顆粒和黑碳顆粒后能引發(fā)p16INK4a基因甲基化［17］。將來有必要在體外和動(dòng)物模型中進(jìn)一步證實(shí)顆粒物暴露與特定基因甲基化之間的聯(lián)系。另外，動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn):小鼠暴露于鋼鐵廠空氣后，其精子細(xì)胞全基因組甲基化程度增加，并且在移除環(huán)境暴露后持續(xù)存在［18］。因而未來有必要進(jìn)一步研究顆粒物暴露引發(fā)的表觀遺傳學(xué)修飾對(duì)下一代的影響。

1.2 顆粒物中的金屬成分 在19世紀(jì)，有研究報(bào)道金屬及其化合物暴露可引起作業(yè)工人致癌，且金屬成分與顆粒物引發(fā)的有害效應(yīng)有關(guān)，如:長(zhǎng)期接觸含鎳粉塵和煙霧的煉油廠工人，因呼吸道惡性腫瘤導(dǎo)致死亡率上升。隨著制造業(yè)的發(fā)展及有色金屬消費(fèi)的增加，人們暴露于有害金屬的機(jī)率也越來越高，如:人口稠密地區(qū)有高比例人口暴露于鉻Cr(汽車催化器排放物及城市顆粒物中含鉻Cr)。近年來，職業(yè)人群暴露于空氣中金屬成分引發(fā)的表觀遺傳效應(yīng)引起學(xué)者的廣泛關(guān)注。鑄造廠工人暴露于顆粒物中有毒金屬成分(鉻 Cr、鉛 Pb、鎘 Cd、鎳 Ni、錳Mn)可改變DNA甲基化來下調(diào)炎性基因(CDH13、eNOS、TNFα)和與心肺疾病及癌癥有關(guān)基因(Rassf1A、CDH13、TNFα、Et1、eNOS)的表達(dá)［19-20］;電爐鋼鐵廠工人暴露的顆粒物中，金屬鉻、鉛、砷和鎳的含量分別與組蛋白H3-K4二甲基化成正相關(guān)，鎘的含量與H3-K9乙?；守?fù)相關(guān)［21］;對(duì)鋼鐵廠工人研究中，暴露于富含金屬的顆粒物與氧化壓力和炎性過程相關(guān)的miR-146a，miR-222，miR-21 表達(dá)的改變有關(guān)，與基線相比，暴露后miR-222，miR-21的表達(dá)顯著增加，其中，暴露于鉛成分(β=0.41，P=0.02)與miR-222的表達(dá)呈正相關(guān)，暴露于鉛成分(β =0.51，P=0.011)及鎘成分(β =0.42，P=0.04) 均與 miR-146a的表達(dá)呈負(fù)相關(guān)［22］。

金屬暴露致病的體外實(shí)驗(yàn)也有不少是關(guān)于表觀遺傳學(xué)方面的。鎘是確認(rèn)的致癌物，但其致突變力低。在鎘可能的致癌機(jī)制中，ROS的產(chǎn)生及DNA甲基化的改變似乎占主導(dǎo)地位［23］。Takiguchi等［24］發(fā)現(xiàn)，鎘可能通過與轉(zhuǎn)甲基酶DNA結(jié)合域作用抑制轉(zhuǎn)甲基酶的活性來干擾DNA甲基化。無機(jī)砷通過酶催化用盡甲基化供體S-腺苷甲硫氨酸(SAM)來使其自身甲基化而解毒［25］。砷還能改變與一碳代謝有關(guān)miRNAs的表達(dá)［26］。許多研究發(fā)現(xiàn) Ni能影響組蛋白修飾，其中，Ni2+結(jié)合組蛋白H4氨基尾端能夠促進(jìn)其二級(jí)結(jié)構(gòu)的形成［27］。

有關(guān)空氣中金屬成分引發(fā)人類表觀遺傳學(xué)變化(如:特定基因甲基化，組蛋白修飾，miRNA等)的研究還不多，有必要進(jìn)行更大規(guī)模的研究，并在體外實(shí)驗(yàn)中證實(shí)這些改變，以及這些改變之間是否存在交互作用共同導(dǎo)致了疾病的發(fā)生發(fā)展。

2 苯

苯是一種普遍存在，由交通和吸煙產(chǎn)生的空氣污染物，也是確定的致人類白血病物質(zhì)，可導(dǎo)致骨髓增生異常綜合征(MDS)和急性髓系白血病(AML)?；糀ML風(fēng)險(xiǎn)增加與高水平的苯暴露相關(guān)［28］，但是，苯的毒性及其致病機(jī)制仍未完全清楚，表觀遺傳學(xué)改變?cè)谄渲兴鸬淖饔酶写芯俊?/p>

Bollati等［29］對(duì)低水平苯暴露的加油站服務(wù)員和交通警員的研究發(fā)現(xiàn)，其外周血全基因組甲基化水平降低、p15基因高甲基化及MAGE-1基因低甲基化與苯暴露相關(guān)。這是首次有關(guān)低劑量致癌物暴露與DNA甲基化關(guān)系的人類研究，并在健康的研究對(duì)象中發(fā)現(xiàn)了腫瘤細(xì)胞所具有的表觀遺傳學(xué)異常改變。但是該研究并不能排除其它交通污染物暴露對(duì)結(jié)果的影響。另外，以確診為苯中毒的11名(5男6女)工人為病例組，以同工廠相同工種非苯中毒工人為對(duì)照組進(jìn)行病例對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn)，病例組p15啟動(dòng)子區(qū)第3CpG位點(diǎn)，p16啟動(dòng)子區(qū)第4CpG位點(diǎn)甲基化水平高于對(duì)照組，且后者具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P ＜0.05)［30］。該研究也不能完全排除混雜因素影響。最近，一項(xiàng)以6個(gè)暴露于苯的工人(2男4女)為病例組，4個(gè)未有苯暴露史的工人(2男2女)為對(duì)照組的病例對(duì)照研究，檢測(cè)了兩組外周血DNA中800多個(gè)基因DNA甲基化圖譜，發(fā)現(xiàn)很多CpG位點(diǎn)甲基化的改變與苯暴露有關(guān)，如:RUNX3基因(骨髓增生性疾病與其表達(dá)的改變相關(guān))甲基化水平降低，MSH3(維持基因組穩(wěn)定性的關(guān)鍵基因之一)甲基化水平升高。另外，研究還發(fā)現(xiàn)苯暴露對(duì)基因甲基化的影響可能有性別差異［31］。進(jìn)一步的體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，苯的活性代謝產(chǎn)物對(duì)苯二酚(HQ)能引起人類淋巴母細(xì)胞株TK6細(xì)胞全基因組低甲基化［32］，IL12基因高甲基化、RUNX1T1 及 MAGEA1 基因低甲基化［31］，支持了前人的研究結(jié)果。此外，苯暴露還與miR-154，miR-487a，miR-493-3p，miR-668 表達(dá)下降有關(guān)［31］。在急性早幼粒細(xì)胞白血病患者中，曾發(fā)現(xiàn) miR-154 表達(dá)下調(diào)［33］。

全基因組低甲基化可能是通過染色體不穩(wěn)定性，激活轉(zhuǎn)座元件，印記丟失三種機(jī)制致癌的，HQ引發(fā)全基因組低甲基化究竟是通過什么機(jī)制引起白血病的有待進(jìn)一步研究［34］。關(guān)于苯暴露與DNA甲基化和miRNAs表達(dá)的研究，有的研究樣本數(shù)相對(duì)較小，有必要進(jìn)行大樣本的研究，并通過其他試驗(yàn)加以驗(yàn)證。

3 多環(huán)芳烴(PAHs)

多環(huán)芳烴(PAHs)是一種肺致癌物，一般人群因吸煙、飲食或環(huán)境污染而廣泛暴露［35］。而在實(shí)驗(yàn)性或流行病學(xué)研究中常用苯并［a］芘(B［a］P)作為PAHs暴露的指示物。最近一項(xiàng)在紐約市進(jìn)行的，以多種族兒童及其母親為出生隊(duì)列的研究顯示，盡管外周血全基因組甲基化與吸煙呈正相關(guān)，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不過，在懷孕期間吸煙的母親所生的兒童中發(fā)現(xiàn)有全基因組高甲基化的現(xiàn)象［36］。Pavanello 等［37］以 49名非吸煙的焦?fàn)t工人(暴露于高濃度的PAHs)為病例組，以43名非吸煙接待員為對(duì)照組進(jìn)行的病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)，病例組外周血全基因組高甲基化，p53、HIC1基因啟動(dòng)子低甲基化與PAHs暴露有關(guān)。進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn):小鼠暴露于城市及工業(yè)污染源3周后，其精子細(xì)胞全基因組有高甲基化的現(xiàn)象，其中小鼠肺中升高的PAH-DNA加合物水平證實(shí)了小鼠PAHs暴露［18］，這與上述的研究結(jié)果一致。Damiani等［38］為確定癌前病變關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子而開發(fā)了體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化模型，發(fā)現(xiàn)永生化支氣管上皮細(xì)胞暴露于致癌物苯并［a］芘二醇環(huán)氧化物后，DNMT1蛋白水平表達(dá)增加，并且不同轉(zhuǎn)化細(xì)胞系中5～10個(gè)基因啟動(dòng)子高甲基化與DNMT1蛋白水平相關(guān)。作者認(rèn)為，苯并［a］芘二醇環(huán)氧化物是支氣管上皮細(xì)胞永生化轉(zhuǎn)化的原因，DNMT1介導(dǎo)了其引起的甲基化。將小鼠胚胎成纖維細(xì)胞慢性暴露于B［a］P后，全基因組高甲基化與DNMT1的過表達(dá)有關(guān)［39］，，支持了Damiani等的觀點(diǎn)。

另外，人支氣管上皮細(xì)胞暴露于反式苯并［a］芘二醇環(huán)氧化物(anti-BPDE)后，miR-320和miR-494高效表達(dá)［40］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，用B［a］P處理的小鼠支氣管上皮細(xì)胞中，miR-320和miR-494的表達(dá)水平能影響細(xì)胞G1期分布，同時(shí)，miR-320和miR-494的抑制劑能完全阻止B［a］P誘導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯，因此，miR-320和miR-494表達(dá)增加可能是G1期調(diào)控異常的信號(hào)，但B［a］P暴露有關(guān)的miRNAs功能有待進(jìn)一步研究［41］。

鑒定PAHs暴露的早期生物學(xué)標(biāo)志能保證采取有效預(yù)防措施減少PAHs暴露及其引發(fā)的有害效應(yīng)。ACSL3基因5'-CGI甲基化狀態(tài)似乎與經(jīng)胎盤的PAHs暴露有關(guān)，還與PAHs暴露有關(guān)的哮喘相關(guān)，可作為PAHs暴露的候選生物標(biāo)志物，同樣也可預(yù)測(cè)有PAHs暴露史的母親所生后代患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)［42］。有研究發(fā)現(xiàn)，吸煙的肺癌患者外周血白細(xì)胞中有p53低甲基化現(xiàn)象，并認(rèn)為p53低甲基化有預(yù)測(cè)患肺癌風(fēng)險(xiǎn)的作用［43］，而 Pavanello等的研究發(fā)現(xiàn)，健康個(gè)體(因職業(yè)原因暴露于高水平的B［a］P中也有p53低甲基化的現(xiàn)象，因而患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加［37］。目前，已有關(guān)于 B［a］P 暴露相關(guān)的DNA甲基化及組蛋白乙?；膱D譜［44-46］，ChIP-on-chip技術(shù)將有助于描述外界環(huán)境的變化如何影響細(xì)胞和生物體的表觀遺傳調(diào)控以及細(xì)胞對(duì)暴露的反應(yīng)，進(jìn)一步的人群及體外研究有助于篩選出PAHs暴露有關(guān)疾病的生物標(biāo)志物并揭示其致病機(jī)制。

4 電離輻射(IR)

電離輻射是已知的致癌物質(zhì)，也是檢測(cè)疾病和治療惡性疾病的主要臨床方法之一，這使得理解電離輻射效應(yīng)機(jī)制迫切重要。Mothersill、Bonner和 Kovalchuk實(shí)驗(yàn)室已用細(xì)胞培養(yǎng)，三維人體組織和動(dòng)物模型證實(shí)了表觀遺傳學(xué)改變?cè)陔婋x輻射旁效應(yīng)中的重要作用［47-50］，同樣，DNA 甲基化模式也是輻射跨代效應(yīng)中引發(fā)遺傳不穩(wěn)定的關(guān)鍵因素［51］。

Thompson、Scott等人［52-54］認(rèn)為實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)偏倚可掩蓋低水平的電離輻射暴露對(duì)癌癥的抑制現(xiàn)象，并發(fā)現(xiàn)患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)降低與低劑量α-輻射暴露有關(guān)。進(jìn)而有研究認(rèn)為，人類持續(xù)暴露于來自自然的低水平電離輻射，隨著進(jìn)化形成了一套自我保護(hù)適應(yīng)輻射的機(jī)制，可能低劑量輻射暴露能表觀激活反應(yīng)基因，而高劑量的輻射暴露表觀沉默反應(yīng)基因［55］。與低劑量輻射有關(guān)反應(yīng)機(jī)制在表觀遺傳調(diào)控方面(DNA甲基化、組蛋白修飾和 miRNAs)已有了新的認(rèn)識(shí)［56］，未來或許可以將低水平電離輻射應(yīng)用于癌癥的預(yù)防。

5 其它

大氣污染物還有很多，如:SO2、NO2、O3和CO等，但關(guān)于它們影響人類健康的表觀遺傳學(xué)機(jī)制方面的研究目前還很少。對(duì)37名男性焦?fàn)t工人的研究結(jié)果顯示，除了亞硝胺外，焦?fàn)t排放物中NO2的暴露，可能有助于內(nèi)源性亞硝胺的形成，進(jìn)而導(dǎo)致焦?fàn)t工人DNA甲基化水平升高，因而，焦?fàn)t工人增加的尿急性毒性可能與NO2暴露有關(guān)［57］。哮喘患者及健康人暴露于O3后，miRNA 的表達(dá)迅速改變［58］。O3、NOX、CO和SOX，能通過不同的機(jī)制導(dǎo)致肺部細(xì)胞氧化壓力的增加［59］，已有研究表明，體內(nèi)ROS與表觀遺傳學(xué)變化相關(guān)［7］，以后在這個(gè)方向上可能會(huì)有所突破。另外，空氣污染物包括多種成分，各成分之間是否存在交互作用有待進(jìn)一步研究。

6 展望

遺傳學(xué)研究不能完全解釋環(huán)境暴露相關(guān)疾病的發(fā)生。表觀遺傳學(xué)修飾能夠介導(dǎo)環(huán)境暴露對(duì)基因表達(dá)的影響，遺傳相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也與其有關(guān)，因而表觀遺傳學(xué)研究能進(jìn)一步闡明環(huán)境有關(guān)疾病發(fā)生、發(fā)展機(jī)制。更為重要的是，相對(duì)于遺傳學(xué)，表觀遺傳學(xué)最大的特點(diǎn)是其可逆性，如果同型半胱氨酸升高是交通有關(guān)的空氣污染致表觀遺傳學(xué)改變過程中的中間環(huán)節(jié)，那么在 Baccarelli等［60］的研究基礎(chǔ)上，葉酸補(bǔ)充劑可能可以減少空氣污染引發(fā)的DNA甲基化。已有研究表明，食物中甲基供體的水平能影響其體內(nèi)特定基因的甲基化［61］，因而未來有望通過飲食或其他措施來逆轉(zhuǎn)大氣污染的表觀遺傳學(xué)效應(yīng)，進(jìn)而減輕其對(duì)健康的有害影響，甚至預(yù)防因公共衛(wèi)生突發(fā)事件對(duì)高危人群造成的危害。

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Current progress in research on epigenetic effects of air pollution

TAN Cong，JIN Yong-tang
(Environmental Epigenetics Laboratory，Department of Environmental Medicine，College of Public Health，Zhejiang University，Hangzhou 310058，China)

Air pollution is associated with numerous diseases.In recent years，researches have increasingly showed that epigenetic modifications usually occur at the early stage of diseases，and make greater contributions to the occurrence and development of diseases compared to genetic abnormalities.Thus，researches on epigenetic effects of air pollution would serve for better understanding the interaction between air pollutants and genome in the pathogenesis of disease.Meanwhile，in order to reduce the exposure to air pollution and diminish the adverse effects related，further studies are needed to identify epigenetic biomarkers of air pollution so that we can take timely and effective measures in disease prevention.

Air pollution;Particulate matter;PAHs;Benzene;Radiation，ionizing;Epigenetics

X 513

A

1008-9292(2011)04-0451-07

http:∥www.journals.zju.edu.cn/med

10.3785/j.issn.1008-9292.2011.04.019

2010-08-12

2010-11-05

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81072257);浙江省自然科學(xué)基金杰出青年研究團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目(R207067);中央高?；究蒲袠I(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金.

譚 聰(1986-)，女，碩士研究生，研究方向環(huán)境表觀遺傳學(xué).

金永堂(1964-)，男，博士，教授，博導(dǎo)，從事環(huán)境與健康領(lǐng)域研究;E-mail:jinedu@zju.edu.cn

［責(zé)任編輯 張榮連］