納米醫(yī)學(xué)的新分支——納米腫瘤學(xué)

摘要：納米腫瘤學(xué)是納米醫(yī)學(xué)的一個(gè)新分支。納米腫瘤學(xué)技術(shù)可以發(fā)展成為具有高度敏感性的生物醫(yī)學(xué)或分子影像學(xué)的腫瘤診斷工具，可用于藥物輸送和轉(zhuǎn)基因治療，具有高度的靶向性，可對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性攻擊，這樣可增加藥物治療效果，減少藥物劑量，減少副作用，從而達(dá)到早期治療的目的。

關(guān)鍵詞：納米科技；納米醫(yī)學(xué)；納米腫瘤學(xué)

1、納米腫瘤學(xué)的形成與發(fā)展

癌癥是21世紀(jì)最具挑戰(zhàn)性的醫(yī)學(xué)問題之一。為了攻克癌癥，中外科學(xué)家進(jìn)行了數(shù)十年的不懈努力，但至今絕大多數(shù)的癌癥的預(yù)防、早期診斷和治療仍不盡如人意。隨著納米醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，在納米醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中形成了一個(gè)新分支——納米腫瘤學(xué)。

納米腫瘤學(xué)是運(yùn)用納米科技的理論與方法，在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，開展腫瘤學(xué)研究與實(shí)踐的新興邊緣學(xué)科。在“腫瘤學(xué)”之前冠以“納米”，以示現(xiàn)代納米醫(yī)學(xué)的分工不同，來突破納米醫(yī)學(xué)本身性質(zhì)和任務(wù)的這種界限，更好地承擔(dān)起為腫瘤研究與腫瘤醫(yī)療實(shí)踐服務(wù)的任務(wù)。當(dāng)然，在納米腫瘤學(xué)中的“納米”，不僅意味著空間尺度，而且提供了一種對(duì)腫瘤的全新認(rèn)識(shí)方法和實(shí)踐方法。

總之，納米腫瘤學(xué)技術(shù)為醫(yī)學(xué)研究的發(fā)展提供了一個(gè)全新的領(lǐng)域。與現(xiàn)在的醫(yī)療技術(shù)相比，納米腫瘤學(xué)技術(shù)可以發(fā)展成為具有高度敏感性的生物醫(yī)學(xué)診斷工具，具有快速，高靈敏，價(jià)格便宜，方便使用等優(yōu)點(diǎn)，可對(duì)腫瘤進(jìn)行早期診斷。納米腫瘤學(xué)技術(shù)可發(fā)展成為有效的分子影像學(xué)的診斷工具，可對(duì)活體細(xì)胞進(jìn)行經(jīng)時(shí)性的觀測，可對(duì)腫瘤進(jìn)行有效的早期診斷和早期治療。納米腫瘤學(xué)技術(shù)可用于藥物輸送和轉(zhuǎn)基因治療，這種技術(shù)具有高度的靶向性，可對(duì)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行特異性攻擊，這樣可增加藥物治療效果，減少藥物劑量，減少副作用，從而達(dá)到早期治療的目的。所有這些納米腫瘤學(xué)技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，都是當(dāng)代技術(shù)所無法比擬的。因此，開展納米腫瘤學(xué)技術(shù)和產(chǎn)品的研發(fā)對(duì)于提高醫(yī)療健康水平具有重要的意義。近幾年，納米腫瘤學(xué)研究日新月異，取得許多重大進(jìn)展。各國政府為了搶占納米腫瘤學(xué)的制高點(diǎn)，紛紛斥巨資推進(jìn)納米腫瘤學(xué)的研究和開發(fā)。美國2004年宣布啟動(dòng)“腫瘤納米技術(shù)”，成立了“腫瘤納米技術(shù)聯(lián)合會(huì)”。同時(shí)，美國國家衛(wèi)生研究院(NIH)出資在美國建立了專門從事納米腫瘤學(xué)研究的科研中心，創(chuàng)辦了納米醫(yī)學(xué)雜志，以推動(dòng)納米腫瘤學(xué)快速而穩(wěn)定的發(fā)展。在日本、德國、英國等發(fā)達(dá)國家，納米腫瘤學(xué)也成為研究熱點(diǎn)。

2、納米診斷技術(shù)實(shí)現(xiàn)腫瘤的早期診斷

納米腫瘤學(xué)的研究內(nèi)容十分廣泛，凡是與人類腫瘤的病理和腫瘤的預(yù)防、診斷、治療等有關(guān)的內(nèi)容它都涉及。

通過納米技術(shù)對(duì)腫瘤標(biāo)志物的篩選，對(duì)多種分子信號(hào)和生物標(biāo)志物進(jìn)行檢測，可實(shí)現(xiàn)早期檢測和早期診斷。目前，腫瘤納米診斷技術(shù)的研究，主要集中在實(shí)驗(yàn)室階段的診斷和治療，以及體內(nèi)的診斷和成像。

在影像學(xué)診斷中，納米?？杀粡V泛應(yīng)用。例如：納米氧化鐵造影劑是一種水性膠質(zhì)。靜脈注射納米氧化鐵造影劑以后，氧化鐵顆粒被血液帶到身體的各部位，只是在肝臟和脾臟被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞吸收。肝臟內(nèi)的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞是由枯否細(xì)胞的巨噬細(xì)胞構(gòu)成，它可以吞噬氧化鐵顆粒；而惡性腫瘤細(xì)胞僅含有極少量的枯否細(xì)胞，沒有大量吸收氧化鐵的作用。納米氧化鐵造影劑就是利用正常細(xì)胞和惡性腫瘤細(xì)胞之間的這種功能差異別。顯示出其對(duì)這些病灶診斷的特異性——納米氧化鐵在正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞的數(shù)量不同，會(huì)造成信號(hào)強(qiáng)度的差別，這種差別在磁共振圖像中，由于正常組織吸收納米氧化鐵表現(xiàn)為暗的低信號(hào)，而病灶不吸收納米氧化鐵表現(xiàn)為亮的高信號(hào)。這樣，病灶與正常組織在磁共振圖像上會(huì)有較大的對(duì)比。

在納米檢測與分子成像研究方面，研究人員在納米生物芯片實(shí)時(shí)分析單個(gè)生物化學(xué)分子、金納米顆粒用作體內(nèi)造影劑檢測特定癌細(xì)胞的標(biāo)志物、納米器件收集蛋白質(zhì)、區(qū)分正常組織和癌癥組織以及納米磁共振造影劑、鐵磁性納米顆粒檢測乳腺癌和前列腺癌相關(guān)的淋巴結(jié)的紊亂等方面開展了大量的研究工作，并不斷有研究成果發(fā)表。

使用納米診斷技術(shù)只需通過血液中的DNA或蛋白質(zhì)檢測，便能診斷出很多早期腫瘤；如應(yīng)用分子雷達(dá)光學(xué)相干層析術(shù)（opticalcoherencetomography，OCT）這種先進(jìn)的納米成像技術(shù)，每秒鐘能完成生物體內(nèi)活細(xì)胞的動(dòng)態(tài)成像2000次，以此來觀察活細(xì)胞的動(dòng)態(tài)。在發(fā)現(xiàn)單個(gè)細(xì)胞病變的同時(shí)不傷及正常細(xì)胞，精密度較CT或磁共振高上千倍；而運(yùn)用超順磁性氧化鐵納米粒子脂質(zhì)體，則可以診斷直徑3毫米以下的肝腫瘤。

另外，利用尖端直徑小到足以插入活細(xì)胞內(nèi)而又不嚴(yán)重干擾細(xì)胞的正常生理過程的納米傳感器，可以獲取活細(xì)胞內(nèi)多種生化反應(yīng)的動(dòng)態(tài)化學(xué)信息、電化學(xué)信息及反映整體的功能狀態(tài)，以期深化對(duì)機(jī)體生理及病理過程的理解。這將為腫瘤臨床提供診斷及治療的客觀指標(biāo)。

在腫瘤的納米檢測與分子成像研究方面，仍有許多有待解決的問題：一是急需建立納米顆粒在體內(nèi)的實(shí)時(shí)、定量檢測方法；二是建立新的數(shù)學(xué)模型，以實(shí)現(xiàn)納米技術(shù)在腫瘤診療中的應(yīng)用；三是發(fā)展針對(duì)癌癥早期診斷的體內(nèi)外生物標(biāo)志物的分析技術(shù)。

3、納米藥物技術(shù)提高腫瘤的治療效果

目前臨床使用的抗腫瘤藥物大多利用高毒性藥物殺死腫瘤細(xì)胞，由于傳統(tǒng)化療藥物靶向性不好，導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用。因此，腫瘤治療中迫切需要提高腫瘤治療的靶向選擇性，同時(shí)避免或克服生物、生理屏障。

研究人員發(fā)現(xiàn)，許多基于納米顆粒的抗癌治療或成像試劑特點(diǎn)之一，就是由于它們有足夠小的納米尺寸，從而能夠從高通透性的腫瘤血管中滲出，進(jìn)入腫瘤組織，集中在腫瘤周圍。納米技術(shù)通過開發(fā)具有靶向性的多種功能的藥物傳輸體系，有助于實(shí)現(xiàn)腫瘤的靶向治療，并將毒副作用降低到較低的水平。

一些腫瘤的治療失敗或療效不佳，可能與癌細(xì)胞的抗藥性有關(guān)。納米科技的發(fā)展，有望產(chǎn)生新的醫(yī)學(xué)方法來解決癌癥治療中的抗藥性問題。目前，人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人類有48種ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子，許多轉(zhuǎn)運(yùn)子能夠?qū)⒓?xì)胞毒性藥物轉(zhuǎn)運(yùn)出胞外?，F(xiàn)在，有3種納米技術(shù)策略來解決由轉(zhuǎn)運(yùn)子所導(dǎo)致的抗藥性問題。一是篩選新的藥物避開這些轉(zhuǎn)運(yùn)子，以確保藥物在細(xì)胞內(nèi)的高濃度；二是使用抑制劑，通過抑制轉(zhuǎn)運(yùn)子使藥物能夠在細(xì)胞中積聚；三是通過“殺死”使用轉(zhuǎn)運(yùn)子。

在藥學(xué)方面，將常規(guī)腫瘤治療藥物納米化，可大大增加藥物顆粒的表面積，使之與組織的接觸面積增大，從而提高藥效。另外，納米化藥物容易透過血管和組織屏障，易被巨噬細(xì)胞吞噬，故亦能增強(qiáng)藥物的靶向性。研究發(fā)現(xiàn)，一些納米顆粒經(jīng)過表面修飾會(huì)產(chǎn)生很高的抑制腫瘤生長的效果，但沒有可檢測到的細(xì)胞毒性和體內(nèi)毒性，其效果已經(jīng)在肝癌、乳腺癌和胰腺癌動(dòng)物模型上得到證實(shí)。

腫瘤的微環(huán)境對(duì)其生長及對(duì)藥物輸運(yùn)有著巨大影響，腫瘤組織內(nèi)部靜液壓高、低氧、低PH值等微環(huán)境使得藥物分子只能聚集在血管細(xì)胞周圍，不能達(dá)到腫瘤細(xì)胞，影響了藥物的使用效果。PEG－PE包裹阿霉素形成的膠束自組裝分子在治療腫瘤方面有著很好的效果，使用后腫瘤尺寸明顯減小?？茖W(xué)家用金納米材料開發(fā)出一種內(nèi)含藥物的納米球，外面有二氧化硅涂層，注射入人體后可發(fā)放“近紅外線”，從而識(shí)別癌細(xì)胞，并把光轉(zhuǎn)化為熱量直接殺死癌細(xì)胞，卻不會(huì)對(duì)健康組織造成損害。還有一種超微顆粒乳劑載體，極易和游散于人體內(nèi)的癌細(xì)胞融合，若用它來包裹抗癌藥物，可望制成克癌“導(dǎo)彈”。將鐵氧體納米粒子用葡萄糖分子包裹，在水中溶解后注入患鼠腫瘤部位，使癌細(xì)胞完全被磁場封閉，通過可變磁場將鐵氧體納米粒子加熱到45～47℃來殺死癌細(xì)胞。由于周圍的正常組織中不存在磁性微粒，故絲毫不受傷害。亦有科學(xué)家用磁性納米顆粒成功分離了動(dòng)物的癌細(xì)胞和正常細(xì)胞，并已在治療人骨髓癌的臨床實(shí)驗(yàn)中初見成效。此外，用納米藥物來阻斷血管“餓死”癌細(xì)胞的研究亦在進(jìn)行中。另有體外實(shí)驗(yàn)證明，二氧化鈦納米粒子容易積聚和依附在細(xì)胞膜上，并能輕易通過吞噬進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)，藉著光線照射，可激發(fā)二氧化鈦納米粒子殺滅人體結(jié)腸癌細(xì)胞。

抗體修飾的脂質(zhì)體納米復(fù)合載藥體系不僅可以對(duì)腫瘤進(jìn)行靶向治療，結(jié)合納米粒子修飾的納米復(fù)合給藥體系還可以對(duì)轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞進(jìn)行診斷和靶向治療，而且納米膠囊的尺寸適中（50-200nm）時(shí)效果最好?！爸|(zhì)分子自組裝系統(tǒng)及其作為藥物載體的應(yīng)用”的研究認(rèn)為，脂質(zhì)分子作為生物體組成的主要成分具有無可比擬的生物相容性，自組裝形成的納米結(jié)構(gòu)無論從均一性、穩(wěn)定性，以及重復(fù)性方面，都有很大的優(yōu)勢，而且小肽修飾的脂質(zhì)體對(duì)腫瘤有一定的靶向作用。

納米粒用作藥物載體具有下述顯著優(yōu)點(diǎn)：（1）載藥納米粒作為異物而被巨噬細(xì)胞吞噬，到達(dá)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)分布集中的肝、脾、肺、骨髓、淋巴等靶部位；連接有配基、抗體、酶底物所在的靶部位。（2）到達(dá)靶部位的載藥納米粒，可有載體材料的種類或配比不同而具有不同的釋藥速度。調(diào)整載體材料種類或配比，可投資藥物的釋放速度，制備出具有緩釋特性的載藥納米粒。（3）由于載藥納米粒的粘附性及小的粒徑，即有利于局部用藥時(shí)滯留性的增加，也有利于藥物與腸壁的接觸時(shí)間與接觸面積，提高藥物口服吸收的生物利用度。（4）可防止藥物在胃酸性條件下水解，并能大大降低藥物與胃蛋白酶等消化酶接觸的機(jī)會(huì)，從而提高藥物在胃腸道中的穩(wěn)定性。（5）載藥納米?？梢愿淖兡み\(yùn)轉(zhuǎn)機(jī)制，增加藥物對(duì)生物膜的透過性，有利于藥物透皮吸收與細(xì)胞內(nèi)藥效發(fā)揮。如：載帶抗腫瘤藥物阿霉素的納米粒，可使藥效比阿霉素水針劑增加10倍。

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