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    北京地區(qū)80家企業(yè)實(shí)施新版GMP現(xiàn)狀調(diào)查(下)

    2011-10-17 06:11:56□文
    首都食品與醫(yī)藥 2011年23期
    關(guān)鍵詞:灌裝無菌藥品

    □文

    管理不規(guī)范成企業(yè)頑疾

    據(jù)調(diào)查及檢查數(shù)據(jù)顯示,我國實(shí)施GMP歷經(jīng)12載,目前,絕大部分企業(yè)已建立起較科學(xué)的扁平化質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu),為提高質(zhì)量管理效率提供了基本的組織保證。然而,在調(diào)研和檢查過程中發(fā)現(xiàn),雖然企業(yè)按工作內(nèi)容劃分了部門,表面看來責(zé)任清晰,但部門職責(zé)規(guī)定與部門設(shè)立初衷相背離,有偷梁換柱之嫌。如有些企業(yè)規(guī)定質(zhì)量管理部門不但承擔(dān)質(zhì)量管理的職責(zé),而且還承擔(dān)物料采購與物料管理的職責(zé),不利于質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行管理職責(zé);又如,企業(yè)設(shè)立了獨(dú)立的生產(chǎn)部門和質(zhì)量管理部門,生產(chǎn)部門機(jī)構(gòu)龐大,包含物料采購、生產(chǎn)車間、設(shè)備管理和小試及中試車間,而質(zhì)量管理部門職責(zé)規(guī)定只有生產(chǎn)過程的控制和質(zhì)量檢驗(yàn),對小試及中試車間、輔助部門沒有明確的質(zhì)量管理職責(zé)。因此,質(zhì)量管理部門只能是管形式、管表面,質(zhì)量管理不能涵蓋產(chǎn)品整個(gè)生命周期,不能實(shí)現(xiàn)“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”,從源頭保障產(chǎn)品質(zhì)量的安全、有效。

    附圖 藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理人員分布情況

    此次調(diào)研發(fā)現(xiàn),很多企業(yè)專業(yè)人才數(shù)量不足,僅有少數(shù)專業(yè)人員能較為深入地理解GMP,質(zhì)量管理人員和質(zhì)量控制人員與生產(chǎn)規(guī)模不匹配(見附圖)。由于質(zhì)量管理人員有限,無法確保質(zhì)量體系的有效運(yùn)行。如檢查過程中發(fā)現(xiàn),在生產(chǎn)過程中,配制后的中間產(chǎn)品未經(jīng)質(zhì)量人員的簽字確認(rèn)即流轉(zhuǎn)到下工序,原因是企業(yè)質(zhì)量控制人員數(shù)量不足,沒能按照規(guī)定放行中間產(chǎn)品。又如,某企業(yè)倉儲部和生產(chǎn)部共63人,質(zhì)量保證部只有2人(含主管),無法按要求對物料管理和生產(chǎn)管理進(jìn)行有效監(jiān)控。

    新版GMP中引入了已在國際上廣泛應(yīng)用的一些質(zhì)量管理理念和工具,如變更控制、偏差管理、超標(biāo)(OOS)調(diào)查、糾正和預(yù)防措施(CAPA)、產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理等。這些管理工具從整個(gè)產(chǎn)品生命周期對可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行管理和控制,促使生產(chǎn)企業(yè)建立相應(yīng)的管理制度,及時(shí)發(fā)現(xiàn)影響藥品質(zhì)量的不安全因素,主動(dòng)防范質(zhì)量事故的發(fā)生。調(diào)研情況表明,多數(shù)企業(yè)雖然建立了相應(yīng)的管理程序,但尚未真正理解質(zhì)量管理工具的目的和意義,存在生搬硬套、機(jī)械應(yīng)用的現(xiàn)象。例如,企業(yè)廠房設(shè)施或設(shè)備發(fā)生變化時(shí),沒有按照變更管理程序進(jìn)行控制;一些企業(yè)雖然制定了偏差處理程序,但對于生產(chǎn)過程中出現(xiàn)的偏差,有時(shí)并沒有意識到應(yīng)按偏差進(jìn)行處理,有時(shí)即使執(zhí)行了偏差處理程序,但缺少對偏差原因的調(diào)查或?qū)ζ钣绊懙脑u估,也未提出糾正措施或預(yù)防措施。一些企業(yè)的產(chǎn)品質(zhì)量回顧中,雖匯總了歷史數(shù)據(jù),但缺少對數(shù)據(jù)變化趨勢的統(tǒng)計(jì)分析,沒有根據(jù)歷史監(jiān)測數(shù)據(jù)設(shè)立警戒限值。在有的企業(yè)中,燈檢不合格品未經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)評估,直接回收到配液工序,出現(xiàn)無菌檢查陽性結(jié)果時(shí),沒有充分評估,產(chǎn)品質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)就以隔離操作箱手套破損為由否定了檢查結(jié)果。

    在人員培訓(xùn)方面,一些企業(yè)的高層管理人員多年未接受過藥品GMP和相關(guān)法規(guī)方面的培訓(xùn),意識和理念沒有隨藥品GMP的發(fā)展而更新,也不重視對企業(yè)各級員工的培訓(xùn)。中層管理人員得不到有效更新GMP理念和知識的培訓(xùn)機(jī)會,對企業(yè)內(nèi)部已不適應(yīng)GMP要求的各個(gè)方面熟視無睹。操作人員崗位操作知識和技能不足,相關(guān)培訓(xùn)的效果沒有得到評估。檢查中發(fā)現(xiàn),有些企業(yè)每年重復(fù)相同的培訓(xùn)計(jì)劃,使培訓(xùn)工作流于形式;沒有認(rèn)真按照標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程進(jìn)行崗位操作培訓(xùn);設(shè)備更新和工藝改進(jìn)后,沒有及時(shí)進(jìn)行相關(guān)的培訓(xùn),新員工上崗及老員工轉(zhuǎn)崗后未進(jìn)行充分培訓(xùn),員工對本崗位的專業(yè)知識掌握不足。

    在設(shè)計(jì)廠房時(shí),企業(yè)未根據(jù)新版GMP要求,結(jié)合自身生產(chǎn)工藝和生產(chǎn)情況對系統(tǒng)進(jìn)行分區(qū)與使用。如對滅菌條件F0<8的無菌制劑生產(chǎn)環(huán)境,未按照非最終滅菌無菌制劑的要求進(jìn)行布局,無菌保障措施不夠;大部分非最終滅菌制劑生產(chǎn)企業(yè)的灌裝環(huán)境仍為C+A級(非隔離設(shè)施);凍干機(jī)人工上料,需穿越較長A區(qū);非最終滅菌產(chǎn)品灌裝的B+A區(qū)域中,未對生產(chǎn)人員進(jìn)入數(shù)量進(jìn)行有效控制;建筑物內(nèi)物流運(yùn)轉(zhuǎn)方向缺乏系統(tǒng)考慮,導(dǎo)致中間產(chǎn)品從潔凈區(qū),經(jīng)一般區(qū)再傳入潔凈區(qū),存在交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。生產(chǎn)車間設(shè)置的清洗單元和稱量單元不能滿足新版GMP的要求。產(chǎn)塵操作間使用吸頂式捕塵罩,但無有效的清潔方式。

    在物料管理方面,部分企業(yè)未建立經(jīng)審計(jì)合格的供應(yīng)商目錄,或者有目錄但未經(jīng)正式程序?qū)徍伺鷾?zhǔn),也未發(fā)放到庫房。庫管人員接收來貨物料時(shí),未確認(rèn)物料是否來自合格供應(yīng)商,物料驗(yàn)收沒有記錄,某些已驗(yàn)收合格的物料外包裝不完整或破損,生產(chǎn)商標(biāo)識信息不完整或不清晰。驗(yàn)收后粘貼本企業(yè)物料標(biāo)簽或更換物料外包裝時(shí),未保留原始標(biāo)識信息。部分在庫物料未按規(guī)定條件(如陰涼、干燥、冷藏)貯存,已過有效期限的物料仍掛有合格狀態(tài)標(biāo)志、存放在合格物料區(qū)。庫房發(fā)往生產(chǎn)車間的某些物料,實(shí)際的發(fā)放過程(如先發(fā)整件,車間稱取后退回剩余部分)在臺帳中沒有體現(xiàn),僅記錄了車間稱取使用的數(shù)量。

    調(diào)查顯示,部分企業(yè)對確認(rèn)與驗(yàn)證的認(rèn)識依舊浮于表面。不按規(guī)定項(xiàng)目和再驗(yàn)證周期開展再驗(yàn)證工作,再驗(yàn)證方案與前驗(yàn)證方案雷同,使得確認(rèn)和驗(yàn)證流于形式,驗(yàn)證數(shù)據(jù)對生產(chǎn)管理缺乏指導(dǎo)意義。檢查中還發(fā)現(xiàn),清潔驗(yàn)證數(shù)據(jù)不全,缺少取樣方法回收率試驗(yàn)、對取樣具體位置的規(guī)定、設(shè)備內(nèi)表面面積計(jì)算依據(jù)和清潔劑殘留量檢測等;部分器具、設(shè)備無清潔驗(yàn)證;培養(yǎng)基模擬灌裝未明確最差條件;除菌過濾時(shí)限未驗(yàn)證;未規(guī)定灌裝后半壓塞產(chǎn)品在密閉容器內(nèi)的存放時(shí)限等。

    部分企業(yè)的文件管理不規(guī)范。文件隨意修改,未履行審核審批程序。文件分發(fā)沒有記錄,過時(shí)、作廢的文件未及時(shí)收回,文件系統(tǒng)尚未起到規(guī)范、指導(dǎo)企業(yè)人員開展生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作的作用,個(gè)別人員未按照工藝規(guī)程、SOP的規(guī)定操作,任意更改工藝參數(shù)。例如,清潔操作中使用的氫氧化鈉溶液濃度沒有文件規(guī)定;未對滅菌設(shè)備的運(yùn)行參數(shù)設(shè)定更改權(quán)限,對于自帶數(shù)據(jù)采集功能的設(shè)備,未按規(guī)定及時(shí)備份重要數(shù)據(jù)。物料及產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、工藝規(guī)程和變更資料等重要文件,未按規(guī)定長期保存。部分GMP文件的內(nèi)容無法滿足實(shí)際生產(chǎn)或質(zhì)量管理工作需要。

    在生產(chǎn)管理中,無菌灌裝崗位人員操作不規(guī)范尤為突出。如無菌灌裝過程中,操作人員頻繁干預(yù)A級區(qū)內(nèi)的操作,待灌裝產(chǎn)品的轉(zhuǎn)移容器不密閉;除菌過濾器使用次數(shù)的規(guī)定缺乏依據(jù);未定期監(jiān)控滅菌或過濾除菌前的微生物污染水平;培養(yǎng)基無菌灌裝試驗(yàn)未涉及實(shí)際生產(chǎn)中可能出現(xiàn)的最差情況;部分西林瓶包裝的無菌產(chǎn)品,未按規(guī)定抽樣檢查包裝容器的密封性。此外,部分企業(yè)未按規(guī)定對微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測,無菌灌裝過程中塵粒動(dòng)態(tài)監(jiān)測位置和頻次的設(shè)定缺乏依據(jù)。

    執(zhí)行疲于應(yīng)付焉能不出問題

    新版GMP的頒布,為藥品生產(chǎn)企業(yè)全面提升質(zhì)量管理水平提供了強(qiáng)大的外在推動(dòng)力,企業(yè)能否借助這一動(dòng)力,增強(qiáng)自身的質(zhì)量保證能力,關(guān)鍵在于能否正確、充分地理解相關(guān)的新理念和新要求,對現(xiàn)有的知識體系進(jìn)行必要的更新。調(diào)研過程中發(fā)現(xiàn),一些制藥企業(yè)雖已開始貫徹新版GMP的要求,但對其中的先進(jìn)理念和相關(guān)知識,如風(fēng)險(xiǎn)管理、變更控制、超標(biāo)檢驗(yàn)數(shù)據(jù)調(diào)查處理、糾正與預(yù)防措施等缺乏充分的理解,無法有效運(yùn)用到實(shí)際工作中。另有一些企業(yè)尚未認(rèn)識到實(shí)施新版GMP的必要性,沒有著手查找自身與新版GMP要求之間的差距。還有一部分企業(yè)尚未開始關(guān)注新版GMP,沒有開展關(guān)于新版GMP的培訓(xùn)。筆者認(rèn)為,這一現(xiàn)狀是導(dǎo)致企業(yè)GMP執(zhí)行水平與新版規(guī)范要求存在差距的一個(gè)重要原因。

    新版GMP關(guān)注藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量管理體系的建立和完善,賦予質(zhì)量管理、質(zhì)量控制更深層次的要求,如將變更控制、偏差處理、風(fēng)險(xiǎn)管理、糾正預(yù)防(CAPA)措施、超標(biāo)數(shù)據(jù)(OOS)處理和產(chǎn)品質(zhì)量回顧納入質(zhì)量保證和質(zhì)量控制體系中。部分企業(yè)還未領(lǐng)會新版GMP的實(shí)質(zhì),仍舊按照98版的要求逐條對應(yīng),尚未做到深刻理解、把質(zhì)量管理的各個(gè)要素形成有機(jī)聯(lián)系的整體。例如,在生產(chǎn)過程中,收率發(fā)生偏差時(shí),未經(jīng)充分的調(diào)查和評估就把原因簡單歸為操作失誤,認(rèn)為僅需加強(qiáng)人員培訓(xùn)便能改善。

    一些準(zhǔn)備申請新版GMP認(rèn)證的企業(yè)反映:“為了新版GMP認(rèn)證,我們斥巨資改造了硬件,文件系統(tǒng)中的文件內(nèi)容增加了80%,QA人員的工作量大幅提高,職責(zé)更重了?!边@是一種誤區(qū),新版GMP的實(shí)施偏重的是管理,QA人員的作用不僅體現(xiàn)在現(xiàn)場管理、事后分析,還應(yīng)將分析的結(jié)果應(yīng)用于生產(chǎn)、指導(dǎo)于生產(chǎn)。因此,QA工作量的增加應(yīng)與生產(chǎn)操作人員的培訓(xùn)掛鉤,不能各自為政。

    在新版GMP中,一個(gè)突出特點(diǎn)是無菌藥品生產(chǎn)要求相比98版GMP有了明顯提高。如凈化級別采用歐盟的標(biāo)準(zhǔn)(A、B、C、D 4個(gè)潔凈級別),調(diào)整了無菌制劑關(guān)鍵操作的潔凈度要求,增加了動(dòng)態(tài)監(jiān)測要求等。無菌原料藥需要無菌操作的部分也被納入無菌藥品管理,粉碎、過篩、混合、包裝需要在B級背景下的A級生產(chǎn)。此外,無菌灌裝操作過程中,要求進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測,部分企業(yè)可能需要更新相關(guān)的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備和監(jiān)測裝置。

    據(jù)北京醫(yī)藥行業(yè)協(xié)會的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),北京234家藥品生產(chǎn)企業(yè)2010年凈利潤平均為1400萬元,預(yù)計(jì)北京市藥品生產(chǎn)企業(yè)在執(zhí)行新版GMP方面,需要投入的廠房設(shè)施設(shè)備等硬件改造費(fèi)用平均約為4600萬元。部分企業(yè)在新版GMP相關(guān)改造方面,可能會存在一定的資金困難。

    目前,北京市的藥品生產(chǎn)企業(yè)70%以上屬于年產(chǎn)值5000萬以下的中小企業(yè)。藥品生產(chǎn)仍存在低水平重復(fù)、新產(chǎn)品匱乏、更新速度過緩、利潤空間日趨壓縮、行業(yè)競爭日趨激烈等現(xiàn)象,在資金投入上難以保證藥品質(zhì)量,整個(gè)質(zhì)量管理體系仍然落后于其他行業(yè)。以仿制藥為例,我國仿制藥的價(jià)格只有全球仿制藥市場價(jià)格的20%~30%,與國際市場相比,我國仿制藥價(jià)格水平明顯偏低,產(chǎn)業(yè)集中度極低,仿制品過度競爭,生產(chǎn)企業(yè)過多,造成同產(chǎn)品低質(zhì)低格惡性競爭。

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