醋氯芬酸栓的制備及質(zhì)量控制

許 諳（浙江海寧市人民醫(yī)院藥劑科，海寧市 314400）

醋氯芬酸栓的制備及質(zhì)量控制

許 諳＊（浙江海寧市人民醫(yī)院藥劑科，海寧市 314400）

目的：制備醋氯芬酸栓并建立其質(zhì)量控制方法。方法：以醋氯芬酸為主藥，半合成脂肪酸甘油酯為基質(zhì)制備栓劑；采用高效液相色譜法測(cè)定其中主藥的含量，同時(shí)經(jīng)強(qiáng)光、加速、長(zhǎng)期試驗(yàn)考察制劑穩(wěn)定性。結(jié)果：所制制劑為類白色至淡黃色栓，鑒別、檢查項(xiàng)均符合相關(guān)規(guī)定。醋氯芬酸檢測(cè)濃度的線性范圍為5.08～30.48μg·mL－1（r＝0.9998），平均回收率為99.3%，日內(nèi)平均RSD＝1.23%，日間平均RSD＝1.88%。穩(wěn)定性試驗(yàn)考察顯示各項(xiàng)指標(biāo)無(wú)變化。結(jié)論：該制劑制備工藝簡(jiǎn)單可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控。

醋氯芬酸栓；高效液相色譜法；制備；質(zhì)量控制

醋氯芬酸（Aceclofenac）為雙氯芬酸衍生物，與其他非甾體抗炎藥比較安全性相對(duì)較好，具有良好的解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎作用，臨床用于骨關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊椎炎引起的疼痛和炎癥癥狀的治療[1]。由于醋氯芬酸口服給藥存在首關(guān)效應(yīng)及某些不良反應(yīng)（主要表現(xiàn)為胃腸道不良反應(yīng)），在一定程度上使其應(yīng)用受限。而栓劑經(jīng)直腸給藥，能減少胃腸道不良反應(yīng)，避免首關(guān)效應(yīng)，作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。因此，本試驗(yàn)制備了醋氯芬酸栓，并建立其質(zhì)量控制方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 儀器與試藥

高效液相色譜（HPLC）儀，包括LC-10ATvp型泵、SPD-10Avp型紫外檢測(cè)器、7725i型進(jìn)樣閥（日本島津公司）；N2000色譜工作站（浙江大學(xué)智達(dá)信息工程有限公司）。

醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)品（批號(hào)：100777-200401，含量：100%）、雙氯芬酸鈉標(biāo)準(zhǔn)品（批號(hào)：100334-200302，含量：100%）均由中國(guó)藥品生物制品檢定所提供；醋氯芬酸原料藥（四川維奧制藥有限公司，批號(hào)：20080212，含量：99.2%）；醋氯芬酸栓（批號(hào)：090311、090312、090316，規(guī)格：每粒0.2 g）、空白栓（不含醋氯芬酸，制備方法與醋氯芬酸栓相同）均由浙江海寧市人民醫(yī)院藥劑科提供；半合成脂肪酸甘油酯（36型）（湖北東信藥業(yè)有限公司，批號(hào)：070328）；乙腈為色譜純，水為純化水，其余試劑均為分析純。

2 處方與制備

2.1 處方

醋氯芬酸20 g，聚山梨酯-805 mL，半合成脂肪酸甘油酯130 g，共制100粒。每粒重約1.5 g，含醋氯芬酸0.2 g。

2.2 制備

將醋氯芬酸粉碎并過(guò)100目篩，備用；稱取處方量半合成脂肪酸甘油酯置于水浴上加熱熔化，待溫度降至50℃左右時(shí)，加入處方量聚山梨酯-80和醋氯芬酸，攪拌均勻，倒入規(guī)格為1.5 g的子彈型栓模中，待凝固后，刮平，脫模，包裝，即得。

3 質(zhì)量控制

3.1 性狀

本品為類白色至淡黃色栓。

3.2 鑒別

3.2.1 醋氯芬酸。取本品適量（約相當(dāng)于醋氯芬酸10 mg），加70%乙醇溶液10 mL，置于水浴加熱使完全熔化，再置于冰浴中冷卻，濾過(guò)，取濾液1mL，加新制備的混合溶液（0.6%鐵氰化鉀溶液-0.9%氯化鐵溶液（1∶1））0.2 mL，避光放置5 min，加鹽酸溶液（1→100）3 mL，避光放置15 min，即生成藍(lán)色沉淀。

3.2.2 醋氯芬酸。在“3.4.3”項(xiàng)下記錄的色譜圖中，樣品與標(biāo)準(zhǔn)品溶液主峰的保留時(shí)間應(yīng)一致。

3.3 檢查

應(yīng)符合2005年版《中國(guó)藥典》栓劑項(xiàng)下的各項(xiàng)規(guī)定[2]。

3.4 含量測(cè)定

3.4.1 色譜條件。色譜柱：Hypersil ODS2（250 mm×4.6 mm，5 μm），流動(dòng)相：0.05 mol·L－1冰醋酸溶液-乙腈（40∶60，pH值約為3.0），檢測(cè)波長(zhǎng)：275 nm，流速：1.0 mL·min－1。

3.4.2 溶液的制備。（1）醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)品貯備液：取醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)品適量，精密稱定，加70%乙醇溶液溶解并定量稀釋制成每1 mL中含醋氯芬酸0.5 mg的溶液，備用。（2）醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液：精密量取醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)品貯備液2.0 mL置于50 mL容量瓶中，加70%乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。（3）混合標(biāo)準(zhǔn)品溶液：取醋氯芬酸和雙氯芬酸鈉標(biāo)準(zhǔn)品適量，加70%乙醇溶液溶解并定量稀釋制成每1 mL中約含醋氯芬酸3.2 μg、雙氯芬酸3.6 μg的溶液，搖勻，備用。（4）樣品溶液：取本品10粒，精密稱定，切碎，混合均勻，精密稱取適量（約相當(dāng)于醋氯芬酸25 mg），置于50 mL容量瓶中，加乙醇適量，再置于水浴加熱使醋氯芬酸溶解，放冷至室溫，用乙醇稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)。精密量取續(xù)濾液2 mL，置于50 mL容量瓶中，用70%乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻，即得。（5）陰性樣品溶液：準(zhǔn)確稱取空白栓約0.16 g，置于50 mL容量瓶中，按“樣品溶液”中方法制備，搖勻，即得。

3.4.3 系統(tǒng)適用性試驗(yàn)及專屬性考察：在“3.4.1”項(xiàng)色譜條件下，分別取混合標(biāo)準(zhǔn)品、醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)品、樣品、陰性樣品溶液各20 μL，注入HPLC儀，記錄色譜圖。結(jié)果，基質(zhì)不干擾主成分測(cè)定，醋氯芬酸、雙氯芬酸的分離度＞5.0，理論板數(shù)按醋氯芬酸峰計(jì)算不低于4000，色譜圖見圖1。

圖1 高效液相色譜圖Fig 1 HPLC chromatogram

3.4.4 線性關(guān)系考察：精密量取醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)品貯備液0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0 mL，置于50 mL容量瓶中，加70%乙醇溶液稀釋至刻度，搖勻。精密量取20μL注入HPLC儀，記錄峰面積。以峰面積（A）為橫坐標(biāo)，樣品濃度（c）為縱坐標(biāo)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線。得回歸方程為：c＝1.8202×10－5A－0.0333（r＝0.9998）。結(jié)果表明，醋氯芬酸檢測(cè)濃度的線性范圍為5.08～30.48 μg·mL－1。

3.4.5 精密度試驗(yàn)：取濃度為10、20、30 μg·mL－1的醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)品溶液，分別于同日內(nèi)重復(fù)進(jìn)樣5次和每日取樣測(cè)定連續(xù)測(cè)定5 d。結(jié)果，醋氯芬酸低、中、高3個(gè)濃度點(diǎn)的日內(nèi)、日間平均RSD分別為1.23%、1.88%。表明方法的精密度良好。

3.4.6 重復(fù)性試驗(yàn)：取同一批號(hào)樣品6份，按“3.4.2”項(xiàng)下方法制備樣品溶液，進(jìn)樣20 μL，記錄色譜圖，計(jì)算得RSD＝1.25%。

3.4.7 穩(wěn)定性試驗(yàn)：取“3.4.2”項(xiàng)下樣品溶液，分別于0、1、2、4、6 h進(jìn)樣20 μL，記錄峰面積，計(jì)算得RSD＝0.86%。表明樣品溶液在6 h內(nèi)穩(wěn)定。

3.4.8 回收率試驗(yàn)：精密稱取已知含量樣品（批號(hào)：090311，含量：13.42%，平均重量1.5098 g）適量（約相當(dāng)于醋氯芬酸12.5 mg），置于50 mL容量瓶中，共9份，分別精密加入醋氯芬酸標(biāo)準(zhǔn)品適量，再加入乙醇適量，置于水浴加熱使醋氯芬酸溶解，余下按“3.4.9”項(xiàng)下方法操作，結(jié)果見表1。

3.4.9 樣品含量測(cè)定：取3批樣品，每批平行取樣3份，按“3.4.2”項(xiàng)下方法制備樣品溶液，精密量取20 μL，注入HPLC儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得，結(jié)果見表2（0個(gè)月的數(shù)據(jù)）。

4 穩(wěn)定性試驗(yàn)

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果Tab 1 Results of recovery test

表2 制劑穩(wěn)定性考察結(jié)果Tab 2 Stability test ofAceclofenac suppository

4.1 強(qiáng)光照射試驗(yàn)

取1批樣品除去包裝，置于無(wú)色玻璃器皿中，在（4500± 500）lx強(qiáng)光照射下，于第0、5、10 d取樣，考察性狀、融變時(shí)限、含量等指標(biāo)。結(jié)果，其性狀及融變時(shí)限均無(wú)變化，含量測(cè)定結(jié)果見表2。

4.2 加速試驗(yàn)

取3批樣品，遮光密封包裝，在溫度（30±2）℃、相對(duì)濕度（60±5）%的條件下放置6個(gè)月，在試驗(yàn)期間第1、2、3、6個(gè)月末分別取樣1次，考察性狀、融變時(shí)限、含量等指標(biāo)。結(jié)果，其性狀及融變時(shí)限均無(wú)變化，含量測(cè)定結(jié)果見表2。

4.3 長(zhǎng)期試驗(yàn)

取3批樣品，遮光密封包裝，在溫度（25±2）℃、相對(duì)濕度（60±10）%的條件下放置9個(gè)月，在試驗(yàn)期間第3、6、9個(gè)月末分別取樣1次，考察性狀、融變時(shí)限、含量等指標(biāo)。結(jié)果，其性狀及融變時(shí)限均無(wú)變化，含量測(cè)定結(jié)果見表2。

5 討論

流動(dòng)相的pH值對(duì)醋氯芬酸與降解產(chǎn)物雙氯芬酸的分離度影響較大，本試驗(yàn)選用的pH值約為3.0，醋氯芬酸與雙氯芬酸的分離度可達(dá)5.0以上，并且峰形對(duì)稱，保留時(shí)間適中。

采用HPLC法測(cè)定醋氯芬酸的含量，方法簡(jiǎn)便，基質(zhì)不影響主藥的含量測(cè)定。醋氯芬酸在流動(dòng)相中會(huì)緩慢發(fā)生水解，生成雙氯芬酸[3]。選擇70%乙醇溶液作溶劑，可使藥物提取完全、供試溶液穩(wěn)定，保證測(cè)定的準(zhǔn)確性。

本品對(duì)光、熱穩(wěn)定。在制備中加入適量聚山梨酯-80可以使醋氯芬酸分散均勻，同時(shí)可增加藥物的溶出度。

該制劑制備工藝簡(jiǎn)單可行，質(zhì)量穩(wěn)定可控。

[1] 石 寧，巨杭生，邢樹國(guó).美諾芬[J].中國(guó)新藥雜志，2003，12（3）：219.

[2] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：附錄7、72.

[3]石 寧，秦 英，黃 泓，等.HPLC法測(cè)定醋氯芬酸片有關(guān)物質(zhì)影響因素[J].西北藥學(xué)雜志，2003，18（6）：247.

Preparation and Quality Control of Aceclofenac Suppository

XU An（Dept.of Pharmacy，Haining Municipal People’s Hospital of Zhejiang Province，Haining 314400，China）

OBJECTIVE：To prepare Aceclofenac suppository and to establish a method for its quality control.METHODS：The suppository was prepared using aceclofenac as main component and semi-synthetic glyceride as matrix.The content of aceclofenac was determined by HPLC and the stability of suppository was investigated by high-light test，accelerated test and long-term test.RESULTS：The preparation was white-like to faint-yellow suppository.The identification of suppository was in line with the standard.The linear range of aceclofenac was 5.08～30.48μg·mL－1（r＝0.9998）with an average recovery of 99.3%.The RSD of intra-day and inter-day was 1.23%and 1.88%.The stability test of preparation showed indices of it had no change.CONCLUSION：The preparation technology of suppository is simple and feasible，and its quality is stable and controllable.

Aceclofenac suppository；HPLC；Preparation；Quality control

R927.2；R971+.1

A

1001-0408（2011）09-0832-02

＊副主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)。電話：0573-87032249。E-mail：81717258@qq.com

2010-03-10

2010-04-19）