50%硫酸鎂溶液的防腐劑篩選研究

袁惠英（江蘇無(wú)錫市人民醫(yī)院，無(wú)錫市 214023）

50%硫酸鎂溶液的防腐劑篩選研究

袁惠英＊（江蘇無(wú)錫市人民醫(yī)院，無(wú)錫市 214023）

目的：篩選50%硫酸鎂溶液的防腐劑的種類及濃度，以提高硫酸鎂溶液的質(zhì)量。方法：參照防腐劑的常用抑菌濃度，在50%硫酸鎂溶液中分別加入0.01%、0.02%的羥苯乙酯，0.03%、0.05%的苯甲酸，0.01%、0.02%的度米芬，0.03%、0.06%的過(guò)氧化氫和0.01%、0.02%的苯扎溴銨，置于常溫或冷處條件下觀察其溶解情況，并在不同留樣期（12個(gè)月內(nèi)）對(duì)硫酸鎂進(jìn)行含量測(cè)定及微生物限度檢查。結(jié)果：除0.01%、0.02%的羥苯乙酯和0.05%的苯甲酸外，其余濃度防腐劑均在50%硫酸鎂溶液中溶解完全；含有過(guò)氧化氫、苯扎溴銨、度米芬、苯甲酸的樣品放置12個(gè)月內(nèi)，微生物限度檢查和含量測(cè)定均符合規(guī)定。結(jié)論：可選用0.03%過(guò)氧化氫、0.01%苯扎溴銨、0.01%度米芬或0.03%苯甲酸為50%硫酸鎂溶液的防腐劑。

50%硫酸鎂溶液；防腐劑；羥苯乙酯；苯甲酸；度米芬；過(guò)氧化氫；苯扎溴銨；溶解度；微生物限度檢查

50%硫酸鎂溶液是目前臨床常用的容積性瀉藥及利尿劑，主要用于導(dǎo)瀉、利膽、十二指腸引流及局部消腫。在使用中筆者發(fā)現(xiàn)該制劑若不采取合適的防腐措施，在短時(shí)間內(nèi)就易長(zhǎng)霉，影響使用。因此，制備50%硫酸鎂溶液時(shí)選用合適的防腐劑非常重要。筆者通過(guò)對(duì)羥苯乙酯、過(guò)氧化氫、苯扎溴銨、度米芬、苯甲酸在50%硫酸鎂溶液中的防腐效果進(jìn)行了比較，以選出最合適的防腐劑。

1 儀器與試藥

SPX-150B型生化培養(yǎng)箱（上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠）；生化操作臺(tái)（蘇州凈化設(shè)備廠）；Haier SC-139立式冷藏柜（青島海爾特種電冰柜有限公司）。

0.05 mol·L－1乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na）標(biāo)準(zhǔn)液（江蘇無(wú)錫市藥品檢驗(yàn)所提供）；硫酸鎂（四川自貢?shū)欪Q制藥有限公司，批號(hào)：081104，含量：99.7%，藥用）；羥苯乙酯（廣東臺(tái)山化工廠，藥用）；過(guò)氧化氫溶液、苯扎溴銨溶液（南昌白云制藥廠，藥用）；度米芬（西南制藥二廠，藥用）；苯甲酸（鎮(zhèn)江前進(jìn)化工廠，藥用）。

2 方法與結(jié)果

2.1 防腐劑貯備液的準(zhǔn)備

將羥苯乙酯、苯甲酸分別制成5%和10%的乙醇溶液，度米芬制成5%的水溶液，3%過(guò)氧化氫溶液和5%苯扎溴銨溶液屬于市售，可直接使用。

2.2 硫酸鎂溶液的制備

按照《中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范》處方[1]制備50%硫酸鎂溶液6組，其中5組分別稱取硫酸鎂500 g，溶解于適量熱純化水中，參照防腐劑的常用抑菌濃度[2]，分別加入羥苯乙酯、過(guò)氧化氫、苯扎溴銨、度米芬、苯甲酸，邊加邊攪拌，過(guò)濾，自濾器上添加純化水至1000 mL，攪勻，分裝即得試樣；剩余1組不加防腐劑的50%硫酸鎂溶液作為對(duì)照品。

2.3 防腐劑濃度的比較

將以上加入防腐劑制備的50%硫酸鎂溶液試樣分別置于常溫（18～26℃）及冷處（2～10℃），觀察不同濃度的防腐劑在溶液中的溶解度，結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1可見(jiàn)，5種防腐劑在常溫下各濃度都能溶解；但在冷處，含0.01%、0.02%羥苯乙酯以及含0.05%苯甲酸的硫酸鎂溶液就出現(xiàn)了析出情況。將析出物質(zhì)進(jìn)行分離后，采用加乙醇溶解的方法進(jìn)行鑒別，發(fā)現(xiàn)析出物在乙醇中易溶，表明析出物為羥苯乙酯和苯甲酸[3]。

表1 5種不同濃度的防腐劑在50%%硫酸鎂溶液中的溶解情況Tab 1 The dissolution of 5 kinds of antiseptic agents in 50%% magnesium sulfate solution

2.4 防腐劑效果的比較

將硫酸鎂溶液試樣和對(duì)照品放置0、1、3、6、9、12個(gè)月，分別取樣進(jìn)行微生物限度檢查[3]，當(dāng)細(xì)菌數(shù)超過(guò)每毫升100 cfu時(shí)，不再進(jìn)行微生物限度檢查，結(jié)果見(jiàn)表2（表中“-”表示無(wú)菌生長(zhǎng)。

表2 加入不同防腐劑的50%%硫酸鎂溶液微生物限度檢查結(jié)果（cfu·mL－1）Tab 2 Microbial limit test results of 50%%magnesium sulfate solution containing different antiseptic agents（cfu·mL－1）

2.5 添加防腐劑后的含量變化結(jié)果

將不加防腐劑的硫酸鎂溶液和添加防腐劑的硫酸鎂溶液放置0、1、3、6、9、12個(gè)月，分別取樣進(jìn)行含量測(cè)定[4]，微生物限度檢查超標(biāo)的不再進(jìn)行含量測(cè)定。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 加入不同防腐劑的50%%硫酸鎂溶液含量變化結(jié)果（標(biāo)示量，%%）Tab 3 Content change of 50%%magnesium sulfate solution containing different antiseptic agents（labeled amount，%%）

2.6 防腐劑的選擇

由表2、表3看出，含有過(guò)氧化氫、苯扎溴銨、度米芬、苯甲酸的50%硫酸鎂溶液放置12個(gè)月內(nèi)，微生物限度檢查和含量測(cè)定均符合規(guī)定。按照“最小的防腐劑用量，達(dá)到最佳的防腐效果”的原則，可選用0.03%過(guò)氧化氫、0.01%苯扎溴銨、0.01%度米芬或0.03%苯甲酸作為50%硫酸鎂溶液的防腐劑。

2.7 結(jié)果驗(yàn)證

取0.03%過(guò)氧化氫、0.01%苯扎溴銨、0.01%度米芬、0.03%苯甲酸各加入50%硫酸鎂溶液5000 mL中，分裝于潔凈塑料瓶中，置于室溫密閉貯存，每月觀察1次，并對(duì)各組樣品進(jìn)行微生物限度檢查，結(jié)果在12個(gè)月內(nèi)所有樣品的外觀、性狀、微生物限度檢查均符合規(guī)定。為醫(yī)院制劑內(nèi)控需要，將有效期定為6個(gè)月。

3 討論

硫酸鎂溶液中的鎂離子是微生物生長(zhǎng)所需的營(yíng)養(yǎng)成分，其溶液在短時(shí)間內(nèi)就會(huì)出現(xiàn)霉變現(xiàn)象。由于該制劑屬于高滲溶液，若加入一般的抑菌劑容易發(fā)生鹽析作用，并可隨著溫度的降低及放置時(shí)間的延長(zhǎng)而愈發(fā)嚴(yán)重，影響溶液的穩(wěn)定性，也限制了抑菌濃度的提高。所以，用于50%硫酸鎂溶液的防腐劑除能達(dá)到足夠的防腐效果外，還不應(yīng)與該溶液發(fā)生鹽析作用。

羥苯乙酯是最常用的脂溶性防腐劑之一，在如此高濃度的硫酸鎂溶液中溶解度非常小，放置一段時(shí)間就會(huì)析出，特別在溫度低時(shí)更加明顯。由于濃度小，達(dá)不到防腐效果，所以羥苯乙酯不適合作為50%硫酸鎂溶液的防腐劑。

過(guò)氧化氫溶液為酸性物質(zhì)，可通過(guò)釋放新生態(tài)氧有效抑制細(xì)菌生長(zhǎng)。該溶液可與水完全互溶，提高濃度方便，且能符合口服制劑對(duì)防腐劑的要求，是50%硫酸鎂溶液較為理想的防腐劑[5]。但過(guò)氧化氫遇熱可促使其分解，所以宜在硫酸鎂溶液稍冷后加入。本試驗(yàn)結(jié)果表明含有0.03%或0.06%過(guò)氧化氫的50%硫酸鎂溶液微生物限度檢查和含量測(cè)定均符合規(guī)定，為此其濃度選擇0.03%為宜。

苯甲酸的醇溶液呈酸性，加入后能使溶液pH值下降，從而提高硫酸鎂溶液的穩(wěn)定性。從本試驗(yàn)中可以看出，50%硫酸鎂溶液中苯甲酸濃度達(dá)0.05%時(shí)，會(huì)有沉淀析出，尤其在溫度低時(shí)。由于0.03%苯甲酸既可達(dá)到防腐效果，又不出現(xiàn)析出現(xiàn)象，所以選0.03%濃度較合適。

度米芬為季銨鹽類陽(yáng)離子表面活性劑，其有效部分陽(yáng)離子屬堿性基團(tuán)，可與菌體細(xì)胞壁上帶陰離子的酸性基團(tuán)結(jié)合，使細(xì)胞壁產(chǎn)生結(jié)構(gòu)性的損害從而產(chǎn)生殺菌作用。度米芬無(wú)臭或微臭，味苦，在低溫下完全溶解且防腐效果滿意。50%硫酸鎂溶液偏于酸性，0.01%度米芬pH值為5.10，二者均屬酸性范圍，有利于提高50%硫酸鎂溶液的穩(wěn)定性。

苯扎溴銨為陽(yáng)離子表面活性劑，具有廣譜殺菌作用，其作用部位在細(xì)胞膜，可改變細(xì)胞膜的通透性，使菌體物質(zhì)外滲，阻礙其代謝而起殺菌作用。用市售的5%苯扎溴銨溶液比較方便，以外用為好，制備時(shí)可在硫酸鎂煮沸溶解過(guò)濾結(jié)束后加入，適宜濃度為0.01%。

綜上，加入合適的防腐劑是防止50%硫酸鎂溶液長(zhǎng)霉的一種重要手段，在制備時(shí)仍需采取加熱溶解[6]，當(dāng)純化水加至所需量時(shí)，繼續(xù)加熱至沸3 min，時(shí)間不能過(guò)長(zhǎng)，否則溶液色澤會(huì)變黃。通過(guò)煮沸，能進(jìn)一步提高防腐效果并可減少防腐劑的用量。

[1] 中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局.中國(guó)醫(yī)院制劑規(guī)范（西藥制劑）[S].第2版.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，1995：9、10.

[2] 羅明生，高天惠.藥用輔料大全[M].成都：四川科技出版社，1995：46-49.

[3] 國(guó)家藥典委員會(huì)編.中華人民共和國(guó)藥典（二部）[S].2005年版.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2005：321、910，附錄93.

[4] 江蘇省食品藥品監(jiān)督管理局.醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑標(biāo)準(zhǔn)JSZBH20090083Z[S].2009.

[5] 湯遠(yuǎn)亮，姚國(guó)新，劉治安.對(duì)50%硫酸鎂溶液制劑處方的改進(jìn)[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2007，23（1）：32.

[6] 堯 睿.硫酸鎂溶液配制方法的改進(jìn)及穩(wěn)定性考察[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)藥，2007，12（2）：145.

Selection of Antiseptic Agents for 50%%Magnesium Sulfate Solution

YUAN Hui-ying（Wuxi Municipal People’s Hospital of Jiangsu Province，Wuxi 214023，China）

OBJECTIVE：To select the type and concentration of antiseptic agents for 50%magnesium sulfate solution，and to improve the quality of magnesium sulfate solution.METHODS：50%magnesium sulfate solution were added 0.01%ethylparaben，0.02%ethylparaben，0.03%benzoic acid，0.05%benzoic acid，0.01%domiphen bromide，0.02%domiphen bromide，0.03%hydrogen peroxide，0.06%hydrogen peroxide，0.01%benzalkonium bromide，and 0.02%benzalkonium bromide，referring to commonly used inhibitory concentration of antiseptic agents.The dissolution of antiseptic agents was observed under normal temperature or cool condition.The content determination and microbial limit test of magnesium sulfate were conducted at different time（within 12 months）.RESULTS：Except 0.01%ethylparaben bromide，0.02%ethylparaben bromide and 0.05%benzoic acid，other antiseptic agents dissolved completely in 50%magnesium sulfate solution.The content determination and microbial limit test of magnesium sulfate solution added hydrogen peroxide，benzalkonium bromide，domiphen bromide，and benzoic acid after 12 months were in line with the standard of content determination and microbial limit test.CONCLUSION：0.03%hydrogen peroxide，0.01%benzalkonium bromide，0.01%domiphen bromide or 0.03%benzoic acid could be selected as antiseptic agents for 50%magnesium sulfate solution.

50%magnesium sulfate solution；Antiseptic agents；Ethylparaben；Benzoic acid；Domiphen bromide；Hydrogen peroxide；Benzalkonium bromide；Dissolution；Microbial limit test

R979.7；R975+.3

A

1001-0408（2011）09-0812-03

＊副主任藥師。研究方向：藥物制劑。電話：0510-82700778。E-mail：jiaheyhy@163.com

2010-04-20

2010-05-10）

＊講師，博士。研究方向：緩控釋制劑、藥物新材料和新劑型。電話：020-39352201。E-mail：gzhm368@163.com