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    高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法研究環(huán)維黃楊星D分散片的生物利用度*

    2011-09-17 06:40:44陳日來(lái)李玉珍謝守霞王大果李衡梅
    中國(guó)藥業(yè) 2011年20期
    關(guān)鍵詞:黃楊藥代內(nèi)標(biāo)

    陳日來(lái),李玉珍,謝守霞,李 東,王大果,李衡梅

    (1.廣東省深圳市福田區(qū)第二人民醫(yī)院,廣東 深圳 518049; 2.廣東醫(yī)學(xué)院附屬福田醫(yī)院,廣東 深圳 518033;3.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院,深圳市人民醫(yī)院,廣東 深圳 518020)

    環(huán)維黃楊星D(cyclovirobuxine D,CVB-D)又稱(chēng)黃楊寧、環(huán)常綠黃楊堿D、黃楊堿等,是從黃楊木中提取的生物堿,屬孕甾烷衍生物,分子式為C26H46N20,具有行氣通絡(luò)止痛功能,主要用于治療氣滯血瘀所致胸痹心痛、脈結(jié)代、冠心病、心律失常[1]。CVB-D是繼麻黃素和青蒿素之后,從我國(guó)中藥寶庫(kù)中發(fā)掘出來(lái)的又一個(gè)具有劃時(shí)代意義的單體化合物,有良好的應(yīng)用前景[2]。但有關(guān)CVB-D在犬、兔、大鼠和人體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[3-12]提示,其不同劑型的相同劑量在同一物種中的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)個(gè)體差異非常大;黃楊寧用于治療冠心病心絞痛具有即時(shí)療效,但血藥濃度極低。因此,在黃楊寧的新型制劑研究中,建立靈敏度高的測(cè)定方法并研究其藥代動(dòng)力學(xué)規(guī)律,對(duì)于制劑療效穩(wěn)定性與用藥安全評(píng)價(jià)等均具有重要的意義。筆者應(yīng)用高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(HPLC-MS2)法,建立了簡(jiǎn)便靈敏地測(cè)定生物樣品中CVB-D的方法,并研究了其分散片與普通片的相對(duì)生物利用度,為分散片的臨床應(yīng)用提供了參考依據(jù)。

    1 材料與試藥

    Thermo Finnigan LCQ液質(zhì)聯(lián)用儀(帶自動(dòng)進(jìn)樣器和Xcalibur軟件);Allegra 64R型離心機(jī)(美國(guó)貝克曼庫(kù)特有限公司)。CVB-D對(duì)照品(中國(guó)藥品生物制品檢定所,批號(hào)為888-200202,純度大于94%);內(nèi)標(biāo)左羥丙哌嗪對(duì)照品(深圳海王藥業(yè)有限公司,批號(hào)為05021011,純度大于99%);有機(jī)溶劑均為色譜純,去離子水由Purelab classic純水系統(tǒng)(ELGA Labwater,F(xiàn)rance)制備。受試制劑CVB-D分散片(自制,批號(hào)為091101,規(guī)格1 mg/片);參比制劑黃楊寧片(南京小營(yíng)制藥廠(chǎng),批號(hào)為2010612,規(guī)格1 mg/片)。

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜及質(zhì)譜條件

    色譜柱:Hyperity C18柱(150 mm ×2.1 mm,5 μm),柱溫:40 ℃;流動(dòng)相:10 mmol甲酸銨-甲醇-0.1%甲酸(20∶50∶30);流速:0.2 mL/min;自動(dòng)進(jìn)樣器溫度:4℃。電噴霧(ESI+)方式檢測(cè)(能量級(jí)為28%);噴霧電壓:5 kV;毛細(xì)管溫度:300℃;鞘氣流以及輔氣流分別為35和5,用于定量分析的離子對(duì)分別為 m/z 403.0→372.2(CVB - D)和 m/z 235.3→219.1(內(nèi)標(biāo))。

    2.2 樣品處理方法

    取血漿1 mL,加100 μL質(zhì)量濃度為43.6 pg/mL內(nèi)標(biāo),再加入50 μL 50%的氨水,混勻 20 s,加入 5 mL三氯甲烷,震蕩 3 min,以2 600 r/min離心10 min,取下清液3.5 mL,置干凈玻璃管,于40℃水浴氮?dú)獯蹈?,最后殘?jiān)?00 μL流動(dòng)相溶解,進(jìn)樣20 μL。

    2.3 方法學(xué)考察

    專(zhuān)屬性考察:空白血漿、空白血漿加對(duì)照品和用藥后血漿樣品色譜圖見(jiàn)圖1??梢?jiàn),CVB-D、左羥丙哌嗪的保留時(shí)間分別為2.7 min和3.0 min左右,血漿中內(nèi)源性物質(zhì)不干擾測(cè)定,專(zhuān)屬性強(qiáng)。ESI+條件下質(zhì)譜掃描見(jiàn)圖2。

    圖2 質(zhì)譜掃描圖

    標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)繪制:配制含CVB-D質(zhì)量濃度分別為 10,20,40,80,120,160,320 pg/mL 的血漿樣品,按 2.2項(xiàng)下方法處理。以 CVB-D峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積之比(Y)為縱坐標(biāo)、血漿中CVB-D質(zhì)量濃度(C)為橫坐標(biāo)制作標(biāo)準(zhǔn)曲線(xiàn)。得回歸方程Y=0.000 308 625 C+0.001 84909,r=0.996 9(n=7),權(quán)重系數(shù)為1/X。結(jié)果表明,CVB-D質(zhì)量濃度線(xiàn)性范圍是10~320 pg/mL,最小檢出質(zhì)量濃度為10 pg/mL。

    精密度試驗(yàn):分別配制CVB-D低(20 pg/mL)、中(80 pg/mL)、高(160 pg/mL)3個(gè)質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品,每個(gè)質(zhì)量濃度制備5份,分別在3 d內(nèi)連續(xù)測(cè)定其質(zhì)量濃度,計(jì)算日內(nèi)、日間誤差。結(jié)果見(jiàn)表1,可見(jiàn)方法有較高的精密度和準(zhǔn)確度。

    表1 精密度試驗(yàn)結(jié)果(n=5)

    穩(wěn)定性試驗(yàn):根據(jù)樣品采集及分析過(guò)程,同時(shí)考察了低、中、高3個(gè)質(zhì)量濃度的質(zhì)控樣品分別在-20℃(30 d)、室溫(8 h)、4℃(12 h)、反復(fù)凍融(3次)狀態(tài)下的穩(wěn)定性,每個(gè)濃度制備5份樣品,以測(cè)得的準(zhǔn)確度表示穩(wěn)定性。結(jié)果準(zhǔn)確度在92%~108%,表明樣品在各種條件下保存均有良好的穩(wěn)定性。

    回收率試驗(yàn):結(jié)果見(jiàn)表2。可見(jiàn),CVB-D和內(nèi)標(biāo)的平均萃取回收率大于85.33%,平均方法回收率在94.30% ~104.43%之間。

    基質(zhì)效應(yīng)考察:取離心管數(shù)支,加入1 mL空白血漿,按2.2項(xiàng)下方法處理,空白血漿來(lái)自6個(gè)不同個(gè)體。另取離心管數(shù)支,用純水代替空白血漿后同法操作。計(jì)算血漿萃取物和純水萃取物的平均峰面積比值,考察基質(zhì)效應(yīng)的影響。結(jié)果顯示,基質(zhì)對(duì)濃度信號(hào)的影響在 0.91 ~3.46%之間。

    表2 回收率試驗(yàn)結(jié)果(n=5)

    2.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    2.5 人體生物利用度試驗(yàn)

    試驗(yàn)設(shè)計(jì):試驗(yàn)方案報(bào)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批通過(guò)。健康男性志愿者 18 人,平均年齡(23.2 ±1.5)歲,平均體重(62.6 ±7.6)kg,平均體重指數(shù)(BMI)為(21.4±1.7)。所有受試者試驗(yàn)前常規(guī)體格檢查和血液生化檢查示肝臟、腎臟功能基本正常。受試期間及試驗(yàn)前停服所有藥物,禁煙、酒。試驗(yàn)前受試者均簽署知情同意書(shū)。受試者于試驗(yàn)日的前晚開(kāi)始禁食12 h,第2天早晨7:30空腹開(kāi)始試驗(yàn)。采用自身對(duì)照、隨機(jī)交叉的方法,分別一次性口服受試藥CVB-D分散片2片(規(guī)格為1 mg/片)或?qū)φ账廃S楊寧片2片(規(guī)格為1 mg/片),用200 mL溫開(kāi)水送服,服藥后禁食2 h,前后兩次給藥間隔時(shí)間為 2 周。服藥前和服藥后 0,0.5,1,2,3,4,5,6,7,8,10,12,24,48,72,120,144 h 共 16 個(gè)時(shí)間點(diǎn)從前臂靜脈取血,每次取血4 mL,分離血漿貯存于-20℃冰箱,待分析。所有的受試者試驗(yàn)期間未見(jiàn)其他不良反應(yīng),試驗(yàn)結(jié)束后復(fù)查肝腎功能均基本正常。

    結(jié)果:血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)見(jiàn)圖3。藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)見(jiàn)表3。單劑量給藥后,將受試藥與對(duì)照藥的 Cmax,AUC0-t,AUC0-∞進(jìn)行方差分析,結(jié)果顯示在制劑間均無(wú)顯著性差異(P>0.05),服藥周期亦無(wú)明顯影響(P > 0.05),但個(gè)體間存在明顯差異(P < 0.01)。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示,AUC0-t的置信區(qū)間 為 84.5% ~112% ,AUC0-∞的置信區(qū)間為88.9% ~105%,Cmax的置信區(qū)間為93%~108% ,均符合等效標(biāo)準(zhǔn);Cmax,AUC0-t,AUC0-∞的雙向 t檢驗(yàn)結(jié)果同樣符合等效標(biāo)準(zhǔn);tmax經(jīng)非參檢驗(yàn),結(jié)果合格。因此,受試藥與對(duì)照藥具有生物等效性。

    圖3 血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)

    3 討論

    與已有的方法[13]比較,本研究建立的測(cè)定方法檢測(cè)靈敏度高、樣本量少、分析時(shí)間短,CVB-D和內(nèi)標(biāo)的保留時(shí)間分別為2.0 min和2.7 min左右,大大縮短了分析時(shí)間,適合大批量樣本的分析處理。含CVB-D的血漿需經(jīng)堿化后再用有機(jī)溶劑提取,經(jīng)考察發(fā)現(xiàn),堿量適當(dāng)加大,有利于提取完全,因此用50%的氨水進(jìn)行堿化,再分別用5 mL乙酸乙酯、二氯甲烷、正己烷、三氯甲烷提取。結(jié)果表明,用三氯甲烷提取,基線(xiàn)噪音低,提取回收率較高,溶劑易揮干。根據(jù)CVB-D的結(jié)構(gòu)特征,篩選了許多內(nèi)標(biāo)物,結(jié)果以左羥丙哌嗪為內(nèi)標(biāo)物,峰形好,與被測(cè)物及血漿中內(nèi)源性物質(zhì)分離完全,測(cè)定結(jié)果準(zhǔn)確。

    表3 主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(±s,n=18)

    表3 主要藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)(±s,n=18)

    藥動(dòng)學(xué)參數(shù)AUC0-36(ng·h/mL)AUC0-∞ (ng·h/mL)Cmax(ng/mL)tmax(h)t1/2(h)F(%)受試制劑5 679.83 ± 1 548.21 7 464.21 ± 2 128.08 202.81 ± 43.30 5.76 ± 1.93 54.67 ± 12.43 99.4 ± 8.3參比制劑5 243.65 ± 1 317.39 7 021.43 ± 2 076.12 222.10 ± 50.90 5.22 ± 1.03 50.66 ± 13.63

    人血漿中藥物濃度測(cè)定結(jié)果表明,兩種不同劑型的CVB-D在給藥后4 h血藥濃度達(dá)到最大,給藥后約48 h出現(xiàn)較明顯的血藥濃度回升的雙峰現(xiàn)象,考慮為腸肝循環(huán)的原因。本研究結(jié)果顯示,藥物的分布較迅速,消除速率較慢。由此可見(jiàn),CVB-D在人體內(nèi)作用維持時(shí)間較長(zhǎng),有利于心血管疾病的治療。

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