合成新藥與研發(fā)趨勢

薛飛群

（中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院上海獸醫(yī)研究所，上海閔行 200241）

新藥研發(fā)是一項(xiàng)由化學(xué)、生物學(xué)、醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)多種學(xué)科相互滲透、相互合作的復(fù)雜系統(tǒng)工程。它涉及分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、藥物化學(xué)、分析化學(xué)、藥劑學(xué)、制藥工藝學(xué)等學(xué)科，參與人員多。

研發(fā)過程需要經(jīng)過藥物的設(shè)計(jì)與篩選、化學(xué)合成與改造、藥劑學(xué)與藥動學(xué)研究、工藝與制劑、質(zhì)量檢測與控制、安全性與臨床評價(jià)、市場反饋等等許多步驟，面臨問題復(fù)雜。

新藥研發(fā)具有周期長、投資高、風(fēng)險(xiǎn)高、利潤高、競爭激烈的特點(diǎn)。

按照工作內(nèi)容的不同可將新藥研發(fā)分為四個(gè)階段：發(fā)現(xiàn)和甄別、臨床前研究、臨床研究、新藥申報(bào)及后續(xù)工作。這四個(gè)階段構(gòu)成了新藥研發(fā)的整個(gè)周期。

發(fā)現(xiàn)和甄別包括基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究，是發(fā)現(xiàn)和篩選藥物的基礎(chǔ)。首先要發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物，再進(jìn)行先導(dǎo)化合物優(yōu)化，尋找該先導(dǎo)化合物系列衍生物中的最佳化合物，即系列設(shè)計(jì)。發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物為尋找最佳化合物提供了基礎(chǔ)和新的結(jié)構(gòu)類型，先導(dǎo)化合物優(yōu)化是先導(dǎo)化合物的深入和發(fā)展，兩者相輔相成。

■ 先導(dǎo)化合物定義：1.指通過生物測定，從眾多的候選化合物中發(fā)現(xiàn)和選定的具有某種藥物活性的新化合物，一般具有新穎的化學(xué)結(jié)構(gòu)，并有衍生和改變結(jié)構(gòu)發(fā)展?jié)摿?，可用作研究模型，?jīng)過結(jié)構(gòu)優(yōu)化，開發(fā)出受專利保護(hù)的新藥品種。2.有獨(dú)特結(jié)構(gòu)且具有一定生物活性的化合物。

一、先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)

先導(dǎo)化合物主要從以下方面被發(fā)現(xiàn)：天然資源、現(xiàn)有的藥物、活性內(nèi)源性物質(zhì)、利用組合化學(xué)和高通量篩選。

1.以天然資源作為先導(dǎo)。包括植物、微生物、動物。

2.以現(xiàn)有的藥物作為先導(dǎo)。包括用藥物的副作用開發(fā)新藥，通過藥物代謝研究得到先導(dǎo)物，以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)。

（1）用藥物的副作用開發(fā)新藥：藥物對機(jī)體有多種藥理作用，用于治療的稱治療作用，其他的作用通常稱為毒副作用。例如1953年瑞士 ciba藥廠首先合成了沙利度胺，打算開發(fā)一種新型抗菌藥物，聯(lián)邦德國藥廠Chemie Grünenthal 發(fā)現(xiàn)該化合物具有一定的鎮(zhèn)靜催眠作用，還能夠顯著抑制孕婦的妊娠反應(yīng)，1957年10月“反應(yīng)?！闭酵斗艢W洲市場，1961年11月Chemie Grünenthal聯(lián)邦德國和其他國家停止了“反應(yīng)?！钡匿N售，期間由于沙利度胺有1.2萬余名畸形胎兒出生。 1965年，一名以色列醫(yī)生發(fā)現(xiàn)“反應(yīng)?！睂β轱L(fēng)病患者的自身免疫癥狀有治療作用，對艾滋病并發(fā)的卡波濟(jì)氏肉瘤、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性骨髓瘤等有治療作用。1998年7月16日，美國聯(lián)邦食品和藥品管理局批準(zhǔn)沙利度胺作為一種治療麻瘋性結(jié)節(jié)性紅斑的藥物上市銷售。

（2）藥物代謝研究得到先導(dǎo)化合物：藥物在體內(nèi)代謝過程中可能被活化，也可能被失活，甚至轉(zhuǎn)化成有毒的化合物。例如Ponazuril是三嗪類抗球蟲藥物妥曲珠麗的主要代謝產(chǎn)物，該化合物在動物模型中三嗪類抗球蟲活性的報(bào)道特別引人關(guān)注，該藥具有抗某些原蟲活性，特別是頂復(fù)門，可能具有廣泛的抗頂復(fù)門寄生蟲活性，具有抗致馬脊髓炎的腦孢子蟲活性，最近被批準(zhǔn)用于馬脊髓炎治療。

（3）以現(xiàn)有突破性藥物作先導(dǎo)：近年來隨著生理生化機(jī)制的了解，得到了一些疾病治療的突破性的藥物，不僅在醫(yī)療效果中，也在市場上取得了較大的成功，隨之出現(xiàn)了大量的“Me-too”藥物。

■“Me-too”藥物特指具有自己知識產(chǎn)權(quán)的藥物，其藥效和同類的突破性的藥物相當(dāng)，以現(xiàn)有的藥物為先導(dǎo)物進(jìn)行研究，可以避開“專利”藥物的產(chǎn)權(quán)保護(hù)。

3.以活性內(nèi)源性物質(zhì)為先導(dǎo)化合物。人體被化學(xué)信使（生理介質(zhì)或神經(jīng)遞質(zhì)）所控制，體內(nèi)存在一個(gè)非常復(fù)雜的信息交換系統(tǒng)，每一個(gè)信使都具有各自特殊的功能，在其作用的特定部位被識別，根據(jù)對生理病理的了解來研究新藥，針對與該生理活動有關(guān)的酶或受體來設(shè)計(jì)藥物，使內(nèi)源性的神經(jīng)遞質(zhì)、內(nèi)源性的受體激動劑成為藥物研究的先導(dǎo)化合物。

4.利用組合化學(xué)和高通量，篩選得到先導(dǎo)化合物。

二、先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法

先導(dǎo)化合物的優(yōu)化方法包括采用生物等排體進(jìn)行替換、前藥設(shè)計(jì)、軟藥設(shè)計(jì)、定量構(gòu)效關(guān)系研究。

1.采用生物電子等排體替換。利用生物電子等排體對先導(dǎo)化合物中的某一個(gè)基團(tuán)逐個(gè)進(jìn)行替換得到一系列的新化合物，對得到的化合物進(jìn)行藥理篩選，得到比先導(dǎo)化合物更優(yōu)的化合物或藥物。

2.前藥設(shè)計(jì)。如果藥物經(jīng)過化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾后得到的化合物，在體外沒有或很少有活性，在生物體或人體內(nèi)通過酶的作用又轉(zhuǎn)化為原來的藥物而發(fā)揮藥效時(shí)，稱原來的藥物為母體藥物（Parent Drug），修飾后得到的化合物為前體藥物，簡稱前藥（Prodrug）。利用前藥原理，可使先導(dǎo)化合物的藥代動力學(xué)性質(zhì)得到改善，但一般不增加其活性。

■前藥研究的目的：1.增加藥物的代謝穩(wěn)定性；2.提高作用選擇性；3.消除藥物的副作用或毒性以及不適氣味；4.適應(yīng)劑型的需要。

3.定量構(gòu)效關(guān)系研究。一般的構(gòu)效關(guān)系的研究是根據(jù)同類藥物的結(jié)構(gòu)變化，討論活性變化的有無或趨勢；定量構(gòu)效關(guān)系是用數(shù)學(xué)函數(shù)方式表示同類藥物結(jié)構(gòu)變化后活性的變化，試圖在化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間，用統(tǒng)計(jì)數(shù)學(xué)的方法建立定量的函數(shù)關(guān)系。

定量構(gòu)效關(guān)系是上個(gè)世紀(jì)六十年代計(jì)算機(jī)與生物科學(xué)結(jié)合的一個(gè)產(chǎn)物，它極大地推動了新藥設(shè)計(jì)的發(fā)展，隨著計(jì)算機(jī)與生物科學(xué)的長足進(jìn)步，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)應(yīng)運(yùn)而生，新藥設(shè)計(jì)進(jìn)入全新的階段。