通心絡(luò)膠囊治療糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床療效評(píng)價(jià)

葛近峰，林育紅，汪 瑩，何愛芳，寧子秀

（甘肅省天水市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，甘肅 天水 741000）

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diebetic peripheral neuropathy，DPN）是臨床最常見的糖尿病慢性并發(fā)癥之一，其發(fā)病機(jī)制目前尚不清楚［2］。其可能的病因包括如代謝紊亂學(xué)說（多元醇通路亢進(jìn)、肌醇消耗、非酶蛋白糖基化作用）、血管損害學(xué)說（微血管功能障礙、血液高凝狀態(tài)）、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙學(xué)說（神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子缺乏、維生素缺乏）、氧自由基損傷學(xué)說、自身免疫損傷學(xué)說及遺傳因素等，而臨床常用治療藥物包括維生素類、血管擴(kuò)張劑、醛糖還原酶抑制劑、肌醇等，療效有待進(jìn)一步確認(rèn)。而中藥、中成藥在國(guó)內(nèi)被廣泛用于本病臨床治療，我院對(duì)糖尿病周圍神經(jīng)病變病人分別采用通絡(luò)膠囊和尼莫地平片治療，現(xiàn)將觀察結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取筆者所在醫(yī)院2008年6月 ～2010年6月間住院治療患者隨機(jī)分為2組，其中通心絡(luò)膠囊治療組33例，尼莫地平片對(duì)照組治療32例，患者在年齡、性別、病程、并發(fā)癥及治療前各項(xiàng)指標(biāo)等方面大致相同，具有可比性。

1.2 入選及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)［3、4］①符合美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)（ADA）1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；②空腹血糖7.8mmol/L，餐后2h血糖10.0mmol/L，血糖穩(wěn)定1個(gè)月以上；③臨床癥狀：有一種以上的外周神經(jīng)或植物神經(jīng)癥狀，如肢端感覺異常，襪子、手套狀痛覺過敏等；④體征檢查：觸覺、跟腱反射減弱或消失；⑤振動(dòng)覺：雙拇趾或至少一拇趾的振動(dòng)覺異?！梅侄纫舨嬖谀粗耗╆P(guān)節(jié)處測(cè)3次振動(dòng)覺的均值7.0（兩側(cè)數(shù)值取其低值）；⑥肌電圖檢測(cè)：以所測(cè)任一神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（SNCV）低于正常值下限作為神經(jīng)傳導(dǎo)速度異常診斷標(biāo)準(zhǔn)（腓腸神經(jīng) SNCV＜45.4m/s，兩者均采用55-64年齡段標(biāo)準(zhǔn)）。本實(shí)驗(yàn)要求必須同時(shí)具備①、②之外，③ ～⑥中同時(shí)具備2項(xiàng)或以上者方可納入觀察。

1.2.2 中醫(yī)診斷及陽(yáng)虛絡(luò)阻型入選標(biāo)準(zhǔn) ①主癥：下肢（或四肢）發(fā)涼怕冷、麻木（蟻行感、襪套感等），疼痛（刺痛、灼痛等）；②次癥：倦怠乏力、腰膝酸軟；③舌脈：舌質(zhì)淡、黯，舌體或胖大，苔薄白或膩，脈沉細(xì)或弱。同時(shí)具有2個(gè)主癥或具有1個(gè)主癥、1個(gè)次癥以上者入選。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①年齡在30歲以下或70歲以上者；②其他疾病引起的周圍神經(jīng)病變；③近1個(gè)月內(nèi)有糖尿病急性并發(fā)癥及嚴(yán)重感染者；④合并有其他疾?。ㄈ鐞盒阅[瘤、心肌梗死、腦梗死）和精神病患者；⑤有明顯肝、腎功能不全者；⑥妊娠或哺乳期婦女；⑦患有痔瘡等肛腸疾病者；⑧患有嚴(yán)重腹瀉、消化道潰瘍等消化系統(tǒng)疾病者。

1.3 治療方法

治療藥：通心絡(luò)膠囊 4粒/次，3次/d；對(duì)照藥：尼莫地平片40mg/次，3次/d。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 療效性指標(biāo) ①中醫(yī)證候變化情況；②患者觸覺、跟腱反射等體征的變化情況；③肌電圖檢測(cè)周圍神經(jīng)SNCV變化情況。

1.4.2 安全性指標(biāo) 包括血、尿、便常規(guī)、肝腎功能、心電圖等。

1.5 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.5.1 綜合療效判定標(biāo)準(zhǔn)［5］根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》參考標(biāo)準(zhǔn)制定。（1）顯效：①疼痛或（和）麻木、發(fā)涼恢復(fù)至少 4分；②神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加至少5 m/s；（2）有效：①疼痛或（和）麻木、發(fā)涼恢復(fù)至少2分；②神經(jīng)傳導(dǎo)速度增加至少2 m/s；（3）無效：達(dá)不到以上標(biāo)準(zhǔn)者。

1.5.2 中醫(yī)證候療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》參考標(biāo)準(zhǔn)制定。痊愈：臨床癥狀消失或基本消失，證候總積分較療前減少≧95％；顯效：臨床癥狀明顯好轉(zhuǎn)，證候總積分較療前減少≧75％；有效：臨床癥狀減輕，證候總積分較療前減少≧30％；無效：臨床癥狀無明顯好轉(zhuǎn)或加重，證候總積分較療前減少＜30％。

注：計(jì)算公式（尼莫地平法）為：［（治療前積分-治療后積分）÷治療前積分］×100％。

1.5.3 主要臨床體征療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)治療前后觸覺、跟腱反射等臨床體征的變化判斷其療效（根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》參考標(biāo)準(zhǔn)制定）。痊愈：主要臨床體征消失或基本消失，體征積分較療前減少95％；顯效：主要臨床體征明顯改善，體征積分較療前減少75％；有效：主要臨床好轉(zhuǎn)，體征積分較療前減少30％；無效：主要臨床體征無明顯改善甚或加重，體征積分較療前減少 ＜30％。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法

所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn) a=0.05。計(jì)量資料將采用 珋x±s進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，采用配對(duì)卡方檢驗(yàn)比較組內(nèi)治療前后的差異，采用成組卡方檢驗(yàn)比較不同治療組間基線資料的差異，2組治療前構(gòu)成比例比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行比較。

2 結(jié)果

2.1 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)

2.1.1 中醫(yī)證候改善情況比較 治療組各中醫(yī)證候治療后較治療前均有不同程度改善，其中以怕涼、麻木癥狀改善明顯，其有效率分別為85％、65.4％；對(duì)照組則麻木、倦怠乏力證候改善較明顯，有效率分別為52％、57.1％。

2.1.2 中醫(yī)證候總積分比較 表1顯示，治療組和對(duì)照組中醫(yī)證候總積分治療前、后自身對(duì)照其差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），但兩組間比較無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），兩組中醫(yī)證候總積分治療前后差值比較其差異亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 2組治療前后中醫(yī)證候積分比較（pp）

2.1.3 中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià) 表2顯示，經(jīng)尼莫地平法評(píng)定，治療組痊愈率為9.1％，顯效率為21.2％，有效率為51.5％，總有效率為81.8％；對(duì)照組痊愈率為 6.3％，顯效率為 18.7％，有效率為50％，總有效率為75％，經(jīng)卡方檢驗(yàn)，2組有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

表2 2組中醫(yī)證候療效評(píng)價(jià)比較（PP）

2.2 臨床體征療效評(píng)價(jià)

2.2.1 表3顯示，治療組與對(duì)照組治療前后體征均有一定程度的改善，但2組間觸覺、溫度覺、跟腱反射的療效比較未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.2.2 體征積分比較 表4顯示，治療組體征總積分治療前、后自身對(duì)照，存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05），而對(duì)照組未見明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），2組間治療前后積分比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），但2組治療前后積分差值比較存在明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.05）。

表3 治療前后體征改善情況（PP）±s）

表3 治療前后體征改善情況（PP）±s）

癥狀體征 治療組（n=33）對(duì)照組（n=32）例數(shù) 有效（％） 無效（％）例數(shù) 有效（％） 無效（％）觸 覺23 11（47.6） 12（52.4） 22 7（31.8） 15（68.2）跟腱反射 19 7（36.8） 12（63.2） 18 8（44.4） 10（55.6）U 60.0 P 值0.299

2.2.3 體征療效評(píng)價(jià) 表5顯示，尼莫地平法評(píng)價(jià)治療組臨床體征療效痊愈率為7.4％，顯效率為14.8％，有效率為29.7％，總有效率為51.9％；對(duì)照組痊愈率為 0，顯效率為 7.7％，有效率為53.8％，總有效率為61.5％，2組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。

表4 2組治療前后體征積分比較（PP）±s）

表4 2組治療前后體征積分比較（PP）±s）

注：*試驗(yàn)組與對(duì)照組間比較；▲治療前、后自身比較，1：治療組；2：對(duì)照組

治療組 對(duì)照組 t* P* t1▲ P1▲ t2▲ P2▲治 療 前 總 積 分 6.719±4.66 6.38±3.63 0.304 0.143 2.005 0.0210.619 0.959治 療 后 總 積 分 4.25±3.06 5.38±3.69 －2.01 0.382治療 前 后 積 分 差2.14 ±2.15 0.80±1.67 2.658 0.015

表5 體征療效比較（PP）

2.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較

表6顯示，治療組與對(duì)照組雙側(cè)腓腸神經(jīng)SNCV、右側(cè)正中神經(jīng) SNCV治療前、后組間比較均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

2.4 臨床綜合療效評(píng)價(jià)

表7顯示，治療結(jié)束后治療組臨床療效顯效率為29.6％，有效率為48.1％，總有效率為77.7％；對(duì)照組臨床綜合療效顯效率為15.4％，有效率為42.3％，總有效率為57.7％，2組臨床綜合療效，經(jīng)卡方檢驗(yàn)其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表6 肌電圖傳導(dǎo)速度治療前后比較（PP）±s）

表6 肌電圖傳導(dǎo)速度治療前后比較（PP）±s）

注：*試驗(yàn)組與對(duì)照組間比較：▲治療前后自身比較：（1）治療組；（2）對(duì)照組

治 療 組 對(duì) 照 組 t* P* t1▲ P1▲ t2▲ P2▲右腓腸 治療前 40.55±12.81 38.29±12.05 0.614 0.925 －0.356 0.955 －0.134 0.964神經(jīng) 治療后 41.32±12.84 39.10±12.06 0.643 0.889 SNCV 治療前后分差 0.74± 1.26 0.44± 0.72 1.019 0.006（m/s）右腓腸 治療前 38.18±12.54 36.85±8.76 0.446 0.267 －0.221 0.984 －0.197 0.993神經(jīng) 治療后 38.96±12.75 37.31±8.86 0.534 0.269 SNCV 治療前后分差 0.78± 1.07 0.47± 0.76 1.086 0.042（m/s）右腓腸 治療前 46.42±10.48 45.39±11.66 0.514 0.272 －0.241 0.911 －0.102 0.967神經(jīng) 治療后 47.39±10.65 45.75±11.66 0.447 0.869 SNCV 治療前后分差 0.68± 2.53 0.32± 1.728 0.624 0.146（m/s）

表7 2組治療前后臨床綜合療效（％）

2.5 不良反應(yīng)

治療組33例病例中共有4例發(fā)生4件臨床不良事件，其中與藥物相關(guān)的為3件不良反應(yīng)程度為輕度，停藥后癥狀消失。對(duì)照組32例病例中有3件臨床不良事件，與藥物相關(guān)的臨床不良事件為2例2件。不良反應(yīng)為輕度，停藥或繼續(xù)只用藥后癥狀消失或緩解。2組不良反應(yīng)事件發(fā)生率經(jīng)卡方檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.6 生命體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的觀察

治療組和對(duì)照組試驗(yàn)前后三大常規(guī)、肝腎功能、心電圖等安全性項(xiàng)目分別自身對(duì)照、組間比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），說明通心絡(luò)膠囊的安全性與尼莫地平片相當(dāng)。

3 討論

糖尿病周圍神經(jīng)病變是糖尿病所致神經(jīng)病變中最常見的一種，發(fā)病率在30％ ～90％，其主要臨床特征為四肢遠(yuǎn)端感覺、運(yùn)動(dòng)障礙，表現(xiàn)為肢體麻木、攣急疼痛、肌肉無力和萎縮、腱反射減弱或消失等。按其臨床表現(xiàn)分為雙側(cè)對(duì)稱性多發(fā)性神經(jīng)病變。該病早期呈相對(duì)可逆性，后期發(fā)展為頑固性難治性神經(jīng)損傷。其發(fā)病機(jī)制目前尚未完全清楚，普遍認(rèn)為其發(fā)生與多種因素相互作用有關(guān)：（1）血管病變：主要是DM微血管病變，導(dǎo)致神經(jīng)組織缺血、缺氧；（2）代謝紊亂：高血糖所指的代謝紊亂干擾了神經(jīng)組織的能量代謝，使其結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變；（3）神經(jīng)生長(zhǎng)因子減少；（4）尚與遺傳因素、自身免疫功能及血液血流變性改變有關(guān)。

治療組臨床綜合療效總有效率為75.8％，對(duì)照組總有效率為62.5％，經(jīng)比較通心絡(luò)膠囊與尼莫地平片治療DPN的臨床綜合療效相當(dāng)；在中醫(yī)證候總積分改善方面，2組間無明顯差異；治療組治療前后體征總積分有明顯改善，而對(duì)照組治療則沒有，在治療前后積分差值比較方面，治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明通心絡(luò)膠囊具有對(duì)一定改善DPN體征積分的作用，而且通心絡(luò)膠囊對(duì)體征改善的趨勢(shì)明顯區(qū)別于尼莫地平片，如果試驗(yàn)周期延長(zhǎng)，兩組治療后體征積分比較有可能出現(xiàn)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；而通心絡(luò)膠囊和尼莫地平片對(duì)拇指振動(dòng)覺得改善均不理想；通心絡(luò)膠囊對(duì)雙側(cè)腓腸神經(jīng)SNCV的改善作用的趨勢(shì)優(yōu)于尼莫地平片，但試驗(yàn)周期的限制可能影響了通心絡(luò)膠囊對(duì)神經(jīng)傳導(dǎo)速度的療效評(píng)價(jià)。

糖尿病周圍神經(jīng)病變從中醫(yī)理論來看，與中醫(yī)學(xué)中血痹、不仁、麻木、瘺證、痹證、腳氣等的描述相似，很多古代文獻(xiàn)有相關(guān)的論述如《丹溪心法》載：“消腎腎虛受之，腿膝枯細(xì)，骨節(jié)酸痛?！薄镀諠?jì)方》云：“腎消口干，眼澀陽(yáng)痿，手足煩疼?！钡鹊龋@些論述對(duì)我們現(xiàn)代DPN中醫(yī)藥研究提供了有力的基礎(chǔ)支持?，F(xiàn)代認(rèn)為，本病本虛為本，尤重腎脾；標(biāo)實(shí)為主，脈絡(luò)瘀阻，氣虛推動(dòng)無力、陰虛血行不暢、陽(yáng)虛寒凝等原因?qū)е绿?、瘀阻絡(luò)是主要病機(jī)，且與“絡(luò)病理論［6］”有密切聯(lián)系，絡(luò)病治療方法對(duì)本病有很多有益的啟示。我們認(rèn)為本病治療應(yīng)以“補(bǔ)虛通絡(luò)”為準(zhǔn)則。其中，絡(luò)氣虛滯選人參益氣通絡(luò)，絡(luò)氣郁滯選降香、檀香、乳香、冰片辛香通絡(luò)，脈絡(luò)瘀阻選水蛭、土鱉蟲、赤芍化瘀通絡(luò)，脈絡(luò)絀急選蜈蚣、全蝎、蟬蛻搜風(fēng)通絡(luò)。通心絡(luò)的獨(dú)特組方既遵循中醫(yī)理論指導(dǎo)，又符合現(xiàn)代藥理研究結(jié)果達(dá)到了益氣活血，搜風(fēng)通絡(luò)的目的，能更有效地保護(hù)血管內(nèi)皮功能，抗動(dòng)脈硬化，穩(wěn)定易損斑塊，解除血管痙攣，消除氧自由基和抗脂質(zhì)過氧化改善血液循環(huán)保護(hù)微血管，拓展了中藥治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的思路，臨床試驗(yàn)充分證明了其臨床應(yīng)用的安全性和依從性，更取得了不錯(cuò)的臨床效果，值得進(jìn)一步研究。

［1］呂仁和.糖尿病及其并發(fā)癥中西醫(yī)診治學(xué).北京：人民衛(wèi)生出版社，1997：397-399.

［2］胡愛霞.糖尿病神經(jīng)病變研究進(jìn)展.國(guó)外醫(yī)學(xué)·內(nèi)分泌分冊(cè)，2004，11（6）：97-112.

［3］衡先培.糖尿病性神經(jīng)病變?cè)\斷與治療.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002.

［4］蔣雨平，陸費(fèi)漢倩，鄭白蒂，等.糖尿病性多發(fā)性周圍神經(jīng)病的WHOPNTF診斷標(biāo)準(zhǔn)和10年隨訪.上海醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，1993，20：9-14.

［5］中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2002：233-247.

［6］吳以嶺.絡(luò)病學(xué).北京：中國(guó)科學(xué)技術(shù)出版社，2002，4：65-247.