不同方法治療皮膚型孢子絲菌病

王愛平 陳偉 萬喆 涂平 李若瑜

(北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚性病科，北京 100034)

皮膚型孢子絲菌病首選口服抗真菌藥物治療，如碘化鉀、伊曲康唑、特比萘芬和氟康唑等［1］。由于個(gè)體差異及疾病情況的復(fù)雜性，患者對每種抗真菌藥物治療的反應(yīng)不同，最近我們應(yīng)用不同的方法治愈了4例皮膚型孢子絲菌病患者，報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病例1

患者男，68歲，北京市延慶縣農(nóng)民。因右側(cè)面部皮損8個(gè)月于2008年12月8日就診。8個(gè)月前患者右側(cè)面部出現(xiàn)米粒大小皮損，之后皮損破潰、增多，伴疼痛。否認(rèn)外傷史。皮膚科情況:右面頰部可見8個(gè)1～1.5 cm大小皮損，基底紅腫，其上有厚的結(jié)痂，無膿液滲出，可觸及多數(shù)皮下結(jié)節(jié)(見圖1a)。皮損痂屑KOH濕片真菌鏡檢陰性，皮損組織真菌培養(yǎng)為申克孢子絲菌。皮損組織病理顯示表皮角化不全，有膿痂，表皮呈假上皮瘤樣增生;真皮全層彌漫淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、多核巨細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞浸潤，伴少許嗜酸粒細(xì)胞;PAS染色未見真菌成分。診斷:皮膚淋巴管型孢子絲菌病。給予患者口服伊曲康唑400 mg/d治療，局部外用聚維酮碘溶液。2周后患者右面頰部皮下結(jié)節(jié)及皮損基底紅腫明顯消退，表面結(jié)痂存在(見圖1b)。繼續(xù)口服伊曲康唑400 mg/d治療，6周后右面頰部皮下結(jié)節(jié)全部消退，皮損基底略發(fā)紅，僅留4處結(jié)痂性皮損。將伊曲康唑減量至200 mg/d治療，12周后右面頰部皮損全部消退，留萎縮性瘢痕(見圖1c)。再給予伊曲康唑100 mg/d鞏固治療4周，總療程16周，隨訪半年無復(fù)發(fā)。服藥期間患者無明顯不適感，化驗(yàn)血常規(guī)、肝腎功能正常，血鉀3.3 mmol/L略偏低 (正常值3.5～5.5 mmol/L)，給予氯化鉀緩釋片口服，之后復(fù)查正常。

1.2 病例2

患者女，50歲，北京市順義區(qū)農(nóng)民。左手背皮損2個(gè)月于2009年5月20日就診。2個(gè)月前患者左手背出現(xiàn)一個(gè)結(jié)節(jié)，漸增大，抓破后有膿液，無痛癢，之后左上肢出現(xiàn)皮下結(jié)節(jié)。有外傷史。皮膚科情況:左手背一局限性皮膚斑塊，境界清楚，表面有結(jié)痂，無膿液外滲;左上肢可觸及一個(gè)皮下結(jié)節(jié)(見圖2a)。皮損痂屑KOH濕片真菌鏡檢陰性，皮損組織真菌培養(yǎng)為申克孢子絲菌。皮損組織病理顯示表皮乳頭瘤樣增生，真皮淺中層彌漫性淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜酸細(xì)胞浸潤，部分區(qū)域有多核巨細(xì)胞;PAS染色未見真菌成分。診斷:皮膚淋巴管型孢子絲菌病。給予患者口服伊曲康唑400 mg/d治療，4周后左上肢皮下結(jié)節(jié)消退，左手背皮損明顯縮小，表面結(jié)痂存在。將伊曲康唑減量至200 mg/d治療，8周后皮損痊愈，留少許瘢痕 (見圖2b)。再鞏固治療4周。服藥期間患者無不適感，化驗(yàn)血常規(guī)、血生化正常。

1.3 病例3

患者女，53歲，河北省樂亭縣農(nóng)民。右上肢皮損1年6個(gè)月于2008年1月8日就診。1年6個(gè)月前右手腕背部被貉子咬傷，4～5個(gè)月后在傷口上方出現(xiàn)結(jié)節(jié)，之后皮損化膿，破潰，結(jié)痂，伴疼痛，沿右上肢向上逐漸增多。1 a前就診我科，皮損組織真菌培養(yǎng)為申克孢子絲菌;皮損組織病理顯示感染肉芽腫改變;診斷為皮膚淋巴管型孢子絲菌病。給予患者口服伊曲康唑200 mg/d治療，之后患者未復(fù)診，但自行一直口服伊曲康唑治療，共服藥11個(gè)月，皮損部分消退，部分仍存在。遂于2008年12月4日再次就診?；颊邚氖吗B(yǎng)殖貉子史3 a，家族中多人曾被貉子咬傷過，但未發(fā)生類似疾病。皮膚科情況:右手背、前臂、上臂可見數(shù)個(gè)黃豆至蠶豆大小暗紅色斑塊，表面有結(jié)痂，部分有少許膿液，沿淋巴管分布;亦可見一些萎縮性瘢痕 (見圖3)。皮損膿液真菌培養(yǎng)仍然為申克孢子絲菌。停服伊曲康唑，改服特比萘芬250 mg/d治療，16周后皮損全部消退，留萎縮性瘢痕。服藥期間無不適感，化驗(yàn)血常規(guī)、血生化正常。

1.4 病例4

患者女，4歲，內(nèi)蒙古通遼農(nóng)村居民。右面頰部孤立皮損1 a，于2009年2月17日就診。1 a前患者右面頰部自行抓傷，之后出現(xiàn)一個(gè)小結(jié)節(jié)，緩慢增大，流膿，曾在外院真菌培養(yǎng)有申克孢子絲菌生長，確診為孢子絲菌病，給予口服伊曲康唑100 mg，隔日1次，治療半年無效。之后改服特比萘芬125 mg，隔日1次治療半個(gè)月無效，家屬自行停藥，要求手術(shù)治療。皮膚科情況:右面頰部可見一2 cm×1.7 cm的紅色隆起型腫物，表面有結(jié)痂，頂部觸之有波動(dòng)感，壓之未見有膿性分泌物溢出;腫物基底部觸之質(zhì)硬，境界清楚，無壓疼，未觸及面部其他部位有皮下結(jié)節(jié) (見圖4)。診斷:皮膚固定型孢子絲菌病。鑒于患者診斷明確，皮損為固定型，常規(guī)治療無效，于2009年2月18日轉(zhuǎn)入我院燒傷整形科病房，行右面部腫物切除術(shù)及局部皮瓣轉(zhuǎn)移修復(fù)術(shù)。切除后的皮損組織真菌培養(yǎng)為申克孢子絲菌;皮損組織病理顯示表皮部分缺如，真皮全層彌漫嗜中性粒細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞浸潤;PAS染色可見少許紅染的真菌孢子。術(shù)后給予患者口服特比萘芬125 mg，隔日1次，療程14周，皮損無復(fù)發(fā)。

圖1 病例1:a.治療前右面頰部皮損，b.治療2周右面頰部皮損，c.治療后皮損消退 圖2 病例2:a.治療前左手背皮損，b.治療后皮損消退 圖3 病例3:治療前右上肢皮損 圖4 病例4:治療前右面頰部皮損Fig.1 Case 1:a.Lesion on the right face before treatment，b.Lesion on the right face after 2-week treatment，c.Lesion subsided after treatment Fig.2 Case 2:a.Lesion on the left hand before treatment，b.Lesion subsided after treatment Fig.3 Case 3:Lesion on the right upper limb before treatment Fig.4 Case 4:Lesion on the right face before treatment

2 討 論

皮膚型孢子絲菌病治療首選碘化鉀，但由于該藥需要現(xiàn)配現(xiàn)用，部分患者不能耐受等限制了臨床應(yīng)用［2］。伊曲康唑和特比萘芬治療皮膚型孢子絲菌病有效安全，目前已成為孢子絲菌病治療指南中的推薦用藥［1，3］。少數(shù)患者單用伊曲康唑或特比萘芬不能有效控制病情，已有伊曲康唑聯(lián)合碘化鉀、特比萘芬聯(lián)合碘化鉀、伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬治療皮膚型孢子絲菌病的報(bào)道，聯(lián)合用藥起效更快，效果更好［2］。

伊曲康唑治療皮膚型孢子絲菌病推薦劑量100～200 mg/d，療程 3 ～6 個(gè)月［2］。Francesconi等［4］采用伊曲康唑100 mg/d治療皮膚型孢子絲菌病，治愈率92%(229/249)，平均療程 11.8周;只有2例患者因缺乏療效需要增加劑量，3例患者復(fù)發(fā)。本文報(bào)道的病例1和病例2起始劑量均采用伊曲康唑400 mg/d連續(xù)療法治療，患者皮損在2周內(nèi)改善比較明顯，在4～6周后將伊曲康唑劑量減至200 mg/d治療，12～16周痊愈。病例3采用伊曲康唑200 mg/d連續(xù)療法治療11個(gè)月，皮損部分消退。病例4因年齡小，伊曲康唑劑量按照每日5 mg/kg計(jì)算，患者應(yīng)該口服50 mg/d，但此膠囊制劑無法一分為二口服，所以采用了隔日療法，治療6個(gè)月無效。對于伊曲康唑治療孢子絲菌病推薦療法為連續(xù)療法給藥，我國的Song等［5］比較了伊曲康唑連續(xù)療法 (200 mg/d，連續(xù)12周)和沖擊療法 (400 mg/d，每月1周，共3個(gè)沖擊)治療皮膚型孢子絲菌病 (分別25例)的療效和安全性。在第12周、24周和48周時(shí)的治愈率連續(xù)療法分別為77.3%、81.8%和81.8%;沖擊療法分別為 79.2%、91.7% 和 95.8%。初步的研究顯示伊曲康唑沖擊療法治療孢子絲菌病與連續(xù)療法一樣安全有效，但有待今后大樣本的臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證。尚未見有隔日療法治療孢子絲菌病的相關(guān)報(bào)道。

特比萘芬治療皮膚型孢子絲菌病推薦劑量250～500 mg/d，療程3個(gè)月以上，療效呈劑量依賴性［2］。Francesconi等［4］采用特比萘芬250 mg/d 治療皮膚型孢子絲菌病治愈率92.7%(51/55)，平均療程11.5周;有2例患者因缺乏療效增加劑量至500 mg/d，1 例患者復(fù)發(fā)。Francesconi等［6］應(yīng)用同樣方法的治愈率為96%，平均療程14周，隨訪至37周沒有復(fù)發(fā)病例。本文病例3在伊曲康唑治療失敗后，更換特比萘芬250 mg/d治療16周皮損獲得痊愈。筆者已經(jīng)報(bào)道采用伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬成功治愈了3例伊曲康唑治療失敗的皮膚型孢子絲菌病患者，體外研究顯示兩藥聯(lián)合具有較高的協(xié)同作用［7］。

皮膚型孢子絲菌病一般不宜外科手術(shù)［8］。本文病例4為皮膚固定型孢子絲菌病，隔日口服伊曲康唑治療半年無效，因患者年齡小，家屬對患者服藥治療失去了信心，強(qiáng)烈要求手術(shù)治療。經(jīng)過查體發(fā)現(xiàn)患者面頰部的皮損較大，觸皮損基底較硬，分析皮損可能纖維化明顯有包裹，這樣患者單獨(dú)口服藥物治療可能難以滲透到皮損內(nèi)，遂給予患者采取了手術(shù)切除治療。但術(shù)后仍給予患者口服特比萘芬62.5 mg/d治療14周，最終獲得痊愈。術(shù)后皮損組織病理報(bào)告為感染肉芽腫改變，未就皮損是否存在纖維化進(jìn)行描述。這個(gè)病例說明對于皮膚固定型孢子絲菌病患者可根據(jù)其皮損情況選擇外科手術(shù)療法是可行的，但仍需要進(jìn)行手術(shù)前后的抗真菌藥物治療。

總之，對于皮膚型孢子絲菌病的治療應(yīng)根據(jù)患者的一般情況、皮損類型，選擇適合患者的抗真菌藥物治療。如果選擇的藥物治療4周皮損仍無明顯改善，建議增加藥物劑量、更換藥物或聯(lián)合其他藥物治療，以期在12～16周內(nèi)獲得痊愈。

［1］呂雪蓮，劉曉明.孢子絲菌病的治療進(jìn)展［J］.中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2006，22(7):585-587.

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［4］Francesconi G，F(xiàn)rancesconi do Valle AC，Passos SL，et al.Comparative study of 250 mg/day terbinafine and 100 mg/day itraconazole for the treatment of cutaneous sporotrichosis［J］.Mycopathologia，2011，171(5):349-354.

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［6］Francesconi G，Valle AC，Passos S，et al.Terbinafine(250 mg/day):an effective and safe treatment of cutaneous sporotrichosis［J］.J Eur Acad Dermatol Venereol，2009，23(11):1273-1276.

［7］王愛平，高那，劉偉，等.伊曲康唑聯(lián)合特比萘芬治療孢子絲菌病療效及其對病原真菌體外抗菌活性研究［J］.中國真菌學(xué)雜志，2011，6(1):5-9.

［8］王光超.皮膚病及性病學(xué)［M］.北京:科學(xué)出版社，2002，274.