口服特比萘芬聯(lián)合外用聯(lián)苯芐唑乳膏治療足癬長(zhǎng)期臨床研究

張雅潔 李青

(1.暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院暨深圳市人民醫(yī)院皮膚科，深圳 518020;2.深圳市第四人民醫(yī)院，深圳 518033)

治療足癬的目的是提高治愈率，降低復(fù)發(fā)率。治療方法主要有3種，包括局部治療、系統(tǒng)治療和聯(lián)合治療［1］。聯(lián)合療法在縮短療程、降低復(fù)發(fā)率等方面有明顯優(yōu)勢(shì)［1-5］，但是在既往關(guān)于聯(lián)合療法的研究中，隨訪時(shí)間比較短，無(wú)法判斷遠(yuǎn)期的療效及復(fù)發(fā)率，并且關(guān)于療程說(shuō)法不一［2-6］，為了比較不同療程聯(lián)合療法的短期、中期、長(zhǎng)期療效和遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率，從而選擇療效最佳、復(fù)發(fā)最低的治療方案，我們特設(shè)計(jì)本研究。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

入選標(biāo)準(zhǔn) 患者年齡18～65歲;具有足癬典型臨床癥狀和體征、真菌鏡檢陽(yáng)性;自愿參加本研究并有口頭知情同意。

排除標(biāo)準(zhǔn) 對(duì)丙烯胺類或咪唑類藥物過(guò)敏者;在本研究前8周內(nèi)應(yīng)用過(guò)全身抗真菌藥物治療或2周內(nèi)使用過(guò)局部抗真菌藥物治療者;局部合并有嚴(yán)重細(xì)菌感染或患有可能干擾治療的其他皮膚疾病者;懷孕及哺乳期婦女;有嚴(yán)重心、肝、腎疾病和糖尿病及精神病患者;同時(shí)服用利福平、西咪替丁等可能影響特比萘芬藥物代謝者;長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑者。

剔除標(biāo)準(zhǔn) 沒(méi)有按規(guī)定用藥或自行終止治療者;治療期間擅自應(yīng)用其他抗真菌藥物者;沒(méi)有完成療程或由于發(fā)生不良反應(yīng)而終止治療者。

患者資料及分組 共入選250例來(lái)自本院門診的足癬患者，隨機(jī)分入 A、B、C、D、E 5組，每組50例。14例失訪或被剔除，剩余236例納入統(tǒng)計(jì)。

1.2 試驗(yàn)方法

受試藥品 鹽酸特比萘芬片 (商品名蘭美抒)，250 mg/片，由北京諾華制藥有限公司生產(chǎn);1%聯(lián)苯芐唑乳膏(商品名美克)，10 g/支，由德國(guó)拜耳制藥有限公司生產(chǎn)。

用藥方法鹽酸特比萘芬250 mg，口服1次/d;1%聯(lián)苯芐唑乳膏，外用1次/d。A組口服1周同時(shí)外用1周，B組口服1周同時(shí)外用2周，C組口服2周同時(shí)外用1周，D組口服2周同時(shí)外用2周，E組單獨(dú)外用4周。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床癥狀體征觀察 選擇病變最重的部位作為靶部位，包括瘙癢、紅斑、丘疹、水皰、滲出、鱗屑、角化和皸裂，按0～3級(jí)評(píng)分，0分=無(wú)，1分=輕度，2分=中度，3分=重度。

真菌學(xué)檢查 治療前全部病例進(jìn)行真菌鏡檢和培養(yǎng)，在隨訪期間僅作真菌鏡檢。

實(shí)驗(yàn)室檢查 在治療前、停藥時(shí)對(duì)患者分別進(jìn)行肝、腎功能檢查。

在治療前、治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后4周、24周、40周、56周、72周分別進(jìn)行隨訪，每次復(fù)診對(duì)靶部位進(jìn)行臨床觀察和真菌鏡檢。

1.4 臨床療效、真菌學(xué)療效及復(fù)發(fā)率評(píng)價(jià)

臨床療效評(píng)價(jià) 根據(jù)療效指數(shù)［療效指數(shù)=(治療前總積分-治療后總積分)/治療前總積分×100%］計(jì)算療效，分為痊愈、顯效、進(jìn)步、無(wú)效4級(jí)。痊愈:臨床癥狀和體征完全消失，真菌鏡檢陰性;顯效:臨床癥狀和體征改善≥60%，真菌鏡檢陰性;好轉(zhuǎn):臨床癥狀和體征改善20% ～59%，或真菌鏡檢陽(yáng)性;無(wú)效:臨床癥狀和體征無(wú)變化、改善＜20%或惡化，或真菌鏡檢陽(yáng)性。有效率等于痊愈率與顯效率之和。

真菌學(xué)療效評(píng)價(jià) 采用真菌鏡檢陰轉(zhuǎn)率評(píng)價(jià)。

復(fù)發(fā)率評(píng)價(jià) 痊愈后再出現(xiàn)典型臨床癥狀體征或真菌鏡檢陽(yáng)性定義為復(fù)發(fā)。

1.5 安全性評(píng)價(jià)

記錄患者在用藥期間發(fā)生的任何不良反應(yīng)。

1.6 數(shù)據(jù)分析與統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

全部數(shù)據(jù)均采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)算平均值、χ2值和P值。性別、年齡、病程及治療前臨床癥狀和體征總積分的比較采用t檢驗(yàn)，5組間臨床療效、真菌學(xué)療效、復(fù)發(fā)率、滿意度比較先采用行×列表資料的χ2檢驗(yàn)，α=0.05，若有差異，再行組間兩兩比較，組間兩兩比較采用χ2分割法，α =0.004 55。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料

共入選250例，14例失訪或被剔除，剩余236例納入統(tǒng)計(jì)。其中浸漬糜爛型47例 (19.92%)，水皰丘疹型73例 (30.93%)，角化過(guò)度型41例 (17.37%)，混合型75例 (31.78%)。A組共49例，男29例，女20例，平均年齡 (26.8±11.2)歲，平均病程 (2.6 ±1.4)a，治療前皮損總積分平均 (12.5 ±1.8)。B組48例，男27例，女21例，平均年齡 (26.2 ±12.1)歲，平均病程 (2.1 ±1.2)a，治療前皮損總積分平均 (12.1±2.1)。C組48例，男26例，女22例，平均年齡 (25.8 ±11.8)歲，平均病程 (2.2 ±1.3)a，治療前皮損總積分平均(11.9±2.2)。D組47例，男27 例，女20 例，平均年齡 (26.3 ±11.6)歲，平均病程 (2.5±1.1)a，治療前皮損總積分平均 (13.0±1.5)。E組44例，男25例，女19例，平均年齡(24.8 ±12.3)歲，平均病程 (2.0 ±1.4)a，治療前皮損總積分平均 (11.7±2.1)。對(duì)5組患者的性別、年齡、病程、治療前皮損總積分進(jìn)行比較，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 病原菌培養(yǎng)

250例足癬患者全部進(jìn)行了真菌培養(yǎng)，206例陽(yáng)性，34例陰性，10例污染，陽(yáng)性率82.40%。分離菌以皮膚癬菌為主，占89.81%，其中紅色毛癬菌118株 (57.28%)，須癬毛癬菌38株 (18.45%);絮狀表皮癬菌19株 (9.22%)，白念珠菌17株 (8.25%);犬小孢子菌8株 (3.88%);光滑念珠菌、石膏樣小孢子菌、紅酵母菌各2株 (0.97%)。

2.3 療效評(píng)價(jià)

短期療效比較 (停藥時(shí)、停藥4周時(shí))5組間療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

中期療效比較(停藥24周) 與停藥4周時(shí)比較，C、D組有效率及真菌清除率繼續(xù)上升，D組達(dá)到100%，A、B組保持不變，E 組明顯下降。A、B、C、D組與E組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.004 55)，其中D組與E組差異最顯著(見(jiàn)表2)。

長(zhǎng)期療效比較(停藥40周、56周、72周時(shí)) 在停藥40周、56周、72周時(shí)A、B、C、D組有效率與E組比較有差異，其中D組與E組差異最顯著，D組與A、B組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.004 55)，但A、B、C組間，C、D組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表3)。

真菌清除率 在停藥40周時(shí)A、B、C、D組真菌清除率與E組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.004 55)，其中D組與E組差異最顯著，但A、B、C、D組間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。停藥56周、72周時(shí)，A、B、C、D組與E組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其中D、E兩組差異最顯著，D組與A、B組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.004 55)，但 C、D 組比較，A、B、C組間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表3)。

表1 短期療效比較(例，%)Tab.1 Comparison of short-term efficacy

表2 中期療效比較(例，%)Tab.2 Comparison of medium-term efficacy

表3 長(zhǎng)期療效比較(例，%)Tab.3 Comparison of long-term efficacy

2.4 遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率評(píng)價(jià)

復(fù)發(fā)率始終是D組＜C組＜B組＜A組＜E組。停藥40周時(shí)，E組病例將近50%復(fù)發(fā)，D組無(wú)復(fù)發(fā)，A、B、C、D組與E組比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.004 55)。停藥56周、72周時(shí)，D 組與A、B組比較出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.004 55)，但C、D組比較，A、B、C組間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表4)。

2.5 患者對(duì)綜合療效的滿意度對(duì)比

D組 ＞C組 ＞B組 ＞A組 ＞E組。A、B、C、D組滿意度分別與E組比較、D組與A、B組比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.004 55)，但 C、D組比較，A、B、C組間兩兩比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (見(jiàn)表5)。

2.6 安全性評(píng)價(jià)

參加評(píng)價(jià)的有效病例為236例，8例出現(xiàn)輕度不良反應(yīng)，發(fā)生率為3.4%。A、C組各有1例患者在服藥后出現(xiàn)輕度胃部不適，5組患者中均有1～2例出現(xiàn)涂藥后創(chuàng)面有輕度燒灼感，出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者未經(jīng)處理癥狀均在2～3 d后自行緩解，不影響繼續(xù)治療。試驗(yàn)組患者用藥前后肝、腎功能未見(jiàn)異常。

3 討 論

足癬發(fā)病率高，南方尤甚，為50% ～60%［7］。不規(guī)范的診療導(dǎo)致足癬反復(fù)發(fā)作，近80%足癬患者選擇局部治療，20%采用口服藥和外用藥聯(lián)合，少數(shù)患者選擇單用口服藥治療［8］，而局部用藥的療效欠佳、復(fù)發(fā)率高。因此選擇正確的治療方案和合適的療程顯得至關(guān)重要。在本研究中，聯(lián)合療法有4種方案，隨訪時(shí)間長(zhǎng)達(dá)一年半，這兩點(diǎn)較既往的聯(lián)合療法的研究臻于完善。大量研究表明特比萘芬具有很高的臨床治愈率和真菌清除率，并且復(fù)發(fā)率低［2-6，9-10］，因此本研究中選擇其作為試驗(yàn)藥物。

在本研究中，治療結(jié)束時(shí)、治療結(jié)束后4周各組間療效比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明5種治療方案短期療效無(wú)明顯差異，也說(shuō)明繼續(xù)隨訪的必要性。在停藥24周時(shí)，所有聯(lián)合療法組 (A～D組)的有效率及真菌學(xué)療效持續(xù)上升，達(dá)到最佳，尤其D組療效達(dá)到100%，而E組卻明顯下降，說(shuō)明口服特比萘芬具有良好的藥物后效應(yīng)。停藥40周、56周、72周時(shí)，5組的有效率和真菌學(xué)療效均有所降低，降低幅度始終是E組最大、D組最小，D組有效率和真菌學(xué)療效始終維持相當(dāng)高的水平。

表4 長(zhǎng)期復(fù)發(fā)率評(píng)價(jià) (例，%)Tab.4 Evaluation of long-term relapse rates

表5 治療結(jié)束后患者對(duì)療效的滿意度(例，%)Tab.5 Patients＇satisfaction after treatment

在復(fù)發(fā)率方面，單純外用藥組的高復(fù)發(fā)率與既往的研究結(jié)果一致，口服特比萘芬2周組復(fù)發(fā)率明顯低于口服1周組，而D組始終保持最低的復(fù)發(fā)率。

本研究顯示單獨(dú)外用藥治療足癬有效率低，復(fù)發(fā)率高，應(yīng)僅用于病灶局限、臨床癥狀體征輕微的患者［1］。對(duì)于癥狀較重、依從性差、反復(fù)發(fā)作的患者，建議選擇聯(lián)合用藥，療程以口服特比萘芬2周同時(shí)外用2周的有效率和真菌學(xué)療效最高，復(fù)發(fā)率最低，患者滿意度最高，值得臨床推廣使用。

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