術(shù)前D二聚體水平可以預(yù)測非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后1年內(nèi)預(yù)后不良

王哲 付軍科 刁冬梅 黨誠學(xué)

惡性腫瘤患者中的凝血纖溶系統(tǒng)常常被異常激活[1-4]。不僅靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加，腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移的能力也大大加強(qiáng)[5]。D二聚體（D-dimer, DD）是纖維蛋白降解的最小產(chǎn)物，快速方便的檢測以及高度的敏感性，使其成為目前應(yīng)用最廣泛的排除血栓性疾病的纖溶指標(biāo)[6,7]。臨床研究發(fā)現(xiàn)DD異常增高的肺癌患者預(yù)后不佳[8]，可以作為遠(yuǎn)期預(yù)后的指標(biāo)[9-11]，但相關(guān)研究主要針對(duì)非手術(shù)晚期肺癌患者。目前臨床上存在一部分非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者，各項(xiàng)檢查符合手術(shù)條件，但術(shù)后短期即出現(xiàn)轉(zhuǎn)移甚至死亡。本研究旨在探討術(shù)前DD水平能否預(yù)測NSCLC患者術(shù)后短期預(yù)后不良。

1 材料與方法

1.1 研究設(shè)計(jì) 本研究將檢測NSCLC患者的術(shù)前DD水平，并且術(shù)后隨訪1年。研究終點(diǎn)為出現(xiàn)預(yù)后不良事件（poor prognosis incident, PPI），包括局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，或出現(xiàn)腫瘤相關(guān)性死亡。結(jié)合隨訪資料、DD水平、分期及組織學(xué)類型，評(píng)價(jià)DD的檢驗(yàn)價(jià)值。

1.2 患者資料 2008年1月-2008年12月間西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科收治的病理學(xué)證實(shí)的NSCLC患者。每個(gè)患者都常規(guī)接受了一系列術(shù)前檢查，包括胸、上腹部CT，全身骨掃描，部分高危病人行頭顱CT或MRI，均無明顯轉(zhuǎn)移征象。同時(shí)心肺功能檢查能耐受手術(shù)?？诜⑺酒チ值幕颊唔毻Ｋ?周以上?；颊哂醒ㄊ坊蛘诮邮芸鼓幬镎弑慌懦?。患者需簽署知情同意書。

1.3 DD水平檢測 清晨空腹采取靜脈血，放入含有3.28%的枸櫞酸鈉的抗凝管。采用增強(qiáng)免疫投射比濁法測定血漿DD水平，DD單克隆抗體購自日本第一試劑公司（Daiichi Seiyaku Co. Ltd. Japan）。

1.4 隨訪 術(shù)后根據(jù)NCCN NSCLC臨床實(shí)踐指南（2009中國版），部分患者接受了相應(yīng)術(shù)后輔助化療。術(shù)后1年內(nèi)，每三個(gè)月患者門診隨訪，包括問診、全身查體、胸部、上腹部CT，有可疑癥狀行頭顱MRI和骨掃描檢查。有氣短、咳嗽、疼痛等癥狀隨時(shí)回訪。部分外地病人在當(dāng)?shù)貦z查，均電話隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，術(shù)前DD為非正態(tài)分布，使用中位數(shù)（四分位間距）來描述。采用卡方檢驗(yàn)分析組間的不良預(yù)后情況，Kaplan-Meier法分析疾病進(jìn)展情況。P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 入組共56例NSCLC手術(shù)患者，中位年齡59歲，年齡范圍31歲-81歲，其中男性患者75%。術(shù)后病理分期：I期13例（23%），II期22例（39%），III期18例（32%），IV期3例（5%）；組織學(xué)類型：腺癌27例（48%）、鱗癌23例（41%）、腺鱗癌3例、未分化癌1例、肉瘤樣癌1例、類癌1例；手術(shù)方式：肺葉切除44例（79%）、全肺切除7例（12%）、楔形切除2例、開胸探查3例。所有患者均行縱膈淋巴結(jié)清掃或采樣。

2.2 術(shù)后隨訪資料 在術(shù)后1年的隨訪期內(nèi)，出現(xiàn)疾病進(jìn)展或腫瘤相關(guān)性死亡的患者共14人，術(shù)中發(fā)現(xiàn)胸膜廣泛轉(zhuǎn)移3例、皮下轉(zhuǎn)移1例（術(shù)后3周，肉瘤樣癌）、腦轉(zhuǎn)移2例（分別在術(shù)后3個(gè)月、4個(gè)月）、骨轉(zhuǎn)移2例（分別在術(shù)后3個(gè)月、9個(gè)月）、雙肺轉(zhuǎn)移1例（術(shù)后6個(gè)月）、惡性胸水3例（分別在術(shù)后1個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月）、化療期間肺栓塞死亡1例（術(shù)后3個(gè)月）、局部復(fù)發(fā)1例（術(shù)后12個(gè)月）。除死亡患者，1年后無失訪患者。

2.3 DD數(shù)據(jù)分析 56例患者的術(shù)前DD值為非正態(tài)分布，中位數(shù)（四分位間距）為1.05（0.55）mg/L。以中位數(shù)1.05 mg/L為高低組分界值，高DD組共29例，其中術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)預(yù)后不良事件11例（38%），低DD組27例中術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)預(yù)后不良事件3例（11%），兩組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.03, OR=4.89, 95%CI: 1.2-20.1）。高DD組與低DD組的疾病進(jìn)展情況亦有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.024）（圖1）。

2.4 DD檢驗(yàn)效率 術(shù)前DD水平（中位數(shù)）預(yù)測NSCLC患者術(shù)后1年內(nèi)預(yù)后不良事件的敏感性為79%，特異性為57%，陽性預(yù)測值為38%，陰性預(yù)測值為89%。如果參考組織學(xué)類型及TNM分期，對(duì)I期、II期病變的檢驗(yàn)效率更高，敏感性和陰性預(yù)測值均為100%，其中對(duì)于腺癌的特異性較鱗癌更高；對(duì)III期病變，檢驗(yàn)效率明顯下降。其中對(duì)于鱗癌在敏感性和陰性預(yù)測值方面好于腺癌，特異性和陽性預(yù)測值均不理想（表1）。

圖 1 術(shù)前高D二聚體組與低D二聚體組的疾病進(jìn)展曲線（根據(jù)出現(xiàn)術(shù)后不良預(yù)后事件的時(shí)間）Fig 1 The disease progress curves of the high and low d-dimer groups(According to the time of the occurrence of the poor prognosis incident)

表 1 術(shù)前D二聚體（中位數(shù)）預(yù)測NSCLC患者術(shù)后1年內(nèi)預(yù)后不良事件的檢驗(yàn)效率Tab 1 The efficiency of the pre-operative d-dimer (median) predicting the poor prognosis incident within 1 year after the operation in NSCLC

3 討論

19世紀(jì)Trousseau從胃癌患者出現(xiàn)游走性血栓靜脈炎的現(xiàn)象中發(fā)現(xiàn)了惡性腫瘤患者中廣泛存在凝血纖溶功能的障礙[12]，而后惡性腫瘤與凝血纖溶系統(tǒng)兩者的相互關(guān)系逐漸被廣泛重視[13]。肺癌引起高凝狀態(tài)的機(jī)制可能與其過度表達(dá)組織因子（tissue factor, TF）有一定關(guān)系[14-16]，許多凝血纖溶指標(biāo)如PT、APTT、纖維蛋白原，II、V、VIII因子，纖維蛋白原降解產(chǎn)物（fibrin degradation products, FDP），以及血凝酶-抗血凝酶III復(fù)合物（thrombin-antithrombin III complexes, TAT）都可以出現(xiàn)異常[17,18]。同時(shí)激活的凝血系統(tǒng)也可以促進(jìn)腫瘤的播散和轉(zhuǎn)移[13,19]。所以伴有高凝狀態(tài)的惡性腫瘤常常表現(xiàn)出巨大的瘤負(fù)荷，腫瘤進(jìn)展活躍，化療反應(yīng)率低，以及最終預(yù)后差的臨床特點(diǎn)[20]。而抗凝治療在一部分腫瘤中被證實(shí)具有抑制腫瘤生長轉(zhuǎn)移的效果[21,22]。

DD是纖維蛋白降解的最小產(chǎn)物，可以敏感地反映出纖溶系統(tǒng)的激活情況。目前臨床上廣泛用于血栓性疾病的排除診斷。DD是眾多凝血纖溶指標(biāo)中，與肺癌患者的疾病進(jìn)展，生存時(shí)間，化療效果相關(guān)性最好的指標(biāo)[23,24]。但令人遺憾的是，在可手術(shù)的早期肺癌患者中，DD的臨床意義研究不多[25]，而同時(shí)結(jié)合患者預(yù)后分析的研究更少。

如何能判斷患者接受肺癌手術(shù)后的效果是一個(gè)復(fù)雜的問題，影響因素很多。年齡、體力狀況、體重變化、術(shù)后病理分期是4個(gè)經(jīng)典的判斷預(yù)后的指標(biāo)[9]。但臨床上存在根據(jù)術(shù)后pTNM分期所預(yù)期的效果與實(shí)際術(shù)后療效大相徑庭的情況,特別是部分患者術(shù)后早期即出現(xiàn)的不良預(yù)后，似乎完全無法用病理分期解釋。醫(yī)生需要更佳的預(yù)測指標(biāo)來幫助判斷術(shù)后效果。一項(xiàng)研究[26]發(fā)現(xiàn)，腺癌、CEA的水平以及PET檢查中SUV值均是獨(dú)立于pTNM分期預(yù)測早期肺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的影響因素。本研究結(jié)果中術(shù)前DD的異常增高提示患者術(shù)后效果不佳，術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)預(yù)后不良事件（疾病進(jìn)展或腫瘤相關(guān)性死亡）的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（P=0.03, OR=4.89, 95%CI: 1.2-20.1)。

TNM分期對(duì)于遠(yuǎn)期預(yù)后的影響是毋庸置疑的，但術(shù)后短期內(nèi)出現(xiàn)的預(yù)后不良事件在發(fā)生機(jī)制上似乎與遠(yuǎn)期預(yù)后不良有些差異。它多為術(shù)前業(yè)已存在常規(guī)檢查卻無法發(fā)現(xiàn)的微轉(zhuǎn)移，或是由于肺癌高凝狀態(tài)引起的血栓事件，而病理分期對(duì)于上述機(jī)制幾乎無法評(píng)估。如果術(shù)前常規(guī)檢查判斷適合手術(shù)，則提示根據(jù)TNM分期與預(yù)后的關(guān)系，術(shù)后短期內(nèi)不該出現(xiàn)預(yù)后不良事件，起碼概率很低。但事實(shí)上臨床上的確存在這樣的小概率事件，并且還往往是醫(yī)療糾紛的根源。對(duì)此，經(jīng)典的TNM分期體系幾乎無能為力。而根據(jù)我們的結(jié)果，DD可以判斷手術(shù)后短期預(yù)后不佳。它獨(dú)立于TNM分期體系，是其有益的補(bǔ)充。本組肺癌II期患者中18%（4/22）和III期患者中38%（7/18）術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)預(yù)后不良事件，無法從手術(shù)中獲益。如果使用術(shù)前DD來判斷，可以預(yù)測全體NSCLC患者中79%的不良預(yù)后事件。結(jié)合特異性、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值，對(duì)于早期（I期、II期）腺癌，DD的預(yù)判效果最佳，而中晚期（III期）腺癌預(yù)判效果最差，鱗癌介于兩者之間。目前最大一項(xiàng)評(píng)估DD在肺癌中意義的研究[9]結(jié)果提示在早期肺癌和腺癌患者中DD預(yù)測效率更高。而本研究中DD在中晚期腺癌中的預(yù)測效率卻很低，兩研究結(jié)果有明顯差異。分析原因，首先本研究病例數(shù)太少，結(jié)果需要更大樣本量證實(shí)，其次東方人和高加索人在肺腺癌基因突變的差異也應(yīng)該被考慮。

術(shù)中探查發(fā)現(xiàn)廣泛胸膜轉(zhuǎn)移的病例（IV期）是術(shù)后短期預(yù)后不良事件的特例，通過DD來預(yù)測，雖然敏感性高，陽性預(yù)測值卻只有7%，所以沒有太多臨床意義，只是陰性預(yù)測值100%，僅有一定排除意義。本組的3例胸膜轉(zhuǎn)移均為腺癌，也再次提示DD對(duì)于晚期腺癌的判斷效率較低。

本研究的不足主要是病例數(shù)偏少，需要大規(guī)模多中心的研究和更長時(shí)間的隨訪來更加充分地評(píng)價(jià)DD在肺癌手術(shù)患者中的價(jià)值。另外在分類評(píng)估時(shí)，本研究主要考慮組織類型和TNM分期，今后的研究應(yīng)參考基因突變分型等，其結(jié)果將更加有意義。

總之，根據(jù)本研究的結(jié)果，術(shù)前DD水平可以預(yù)測NSCLC患者術(shù)后短期的預(yù)后不良。其預(yù)測結(jié)果在早期NSCLC，特別是早期腺癌患者中最為可靠。