NP方案治療1例肺低分化癌伴肉瘤樣改變病例報(bào)道

焦洋 白沖

肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinoma, PSC）是一種少見的肺部腫瘤，惡性程度高，目前國內(nèi)外對(duì)PSC化療方案的選擇及療效的報(bào)道較少。本文報(bào)道1例有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的肺低分化癌伴肉瘤樣改變的病例經(jīng)過2次NP方案（長春瑞濱+順鉑）治療后取得部分緩解。

1 病例資料

患者，男性，52歲，因“咳嗽咳痰4月余”于2009年5月24日入第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院?；颊哂?009年1月初無明顯誘因出現(xiàn)陣發(fā)性干咳，后逐漸加重，伴活動(dòng)后氣喘。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院以抗感染、平喘等對(duì)癥治療效果欠佳。2009年5月初外院胸片示右下肺腫塊，為進(jìn)一步治療前來第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院。既往無特殊病史，吸煙指數(shù)400年支。入院后查體：全身淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，兩肺呼吸音稍低，未聞及干濕啰音。心腹部查體無明顯異常。2009年5月25日胸部增強(qiáng)CT（圖1A）示右肺下葉后段見一7 cm×7 cm大小腫塊，分葉及毛刺，右中間支氣管內(nèi)見軟組織影，下肺及右中肺見小片狀模糊影，右側(cè)肺門及氣管隆突下見淋巴結(jié)腫大。頭顱MRI增強(qiáng)及腹部彩超未見明顯異常。骨ECT示T12、L4、右髂臼上緣、左骶髂關(guān)節(jié)下部轉(zhuǎn)移灶。腰椎MRI示胸12、腰5椎體及腰4棘突見不規(guī)則骨質(zhì)破壞，可見T1WI、T2WI低信號(hào)，增強(qiáng)后局部低信號(hào)，腰4棘突處軟組織內(nèi)長T2信號(hào)，增強(qiáng)后不均勻強(qiáng)化。血CEA為320.7 ng/mL，NSE為21.37 μg/L。 2009年5月25日氣管鏡檢查見右中間支氣管新生物，于此處高頻圈套（40 w）取得組織后送檢。病理檢查見梭形、短梭形腫瘤細(xì)胞片狀排列，核異形，部分多角形細(xì)胞，巢狀排列，腫瘤間質(zhì)粘液變形（圖2A）；免疫組化（圖2B，圖2C）：CK8/18（上皮+）、肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白CALP（-）、EMA（上皮+-）、CK7（-）、VIM（梭形細(xì)胞+）、P63（+）、Des（梭形細(xì)胞+）、TTFI（+）、平滑肌肌動(dòng)蛋白SMA（-）、Chr（-），診斷為右肺中間支氣管開口低分化上皮性惡性腫瘤伴肉瘤樣癌改變。臨床診斷為右下肺低分化上皮性惡性腫瘤伴肉瘤樣改變T4N2M1（骨）IV期。

2009年5月30日予NP方案（長春瑞濱40 mg d1，d5+順鉑40 mg d1-d3）化療，21天為1周期，按療程化療2次后于2009年8月5日復(fù)查。血CEA為154 ng/mL，胸部增強(qiáng)CT（圖1B）見右肺下葉病灶較前明顯縮小，對(duì)比入院時(shí)胸部CT結(jié)果，其肺內(nèi)原發(fā)灶最大單徑由7 cm縮小到3 cm，縮小率＞30%，根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)病情評(píng)估為部分緩解，隨即完成第3次化療。但患者化療后骨髓抑制較嚴(yán)重，血白細(xì)胞總數(shù)波動(dòng)在（2.5-3.5）×109/L，血紅蛋白80 g/L-110 g/L，漸出現(xiàn)腰痛癥狀。2009年9月11日及10月19日分別完成了第4次、第5次化療，并每隔4周予唑來膦酸注射液4 mg（天晴依泰）靜滴抑制骨破壞。2010年2月復(fù)查胸部CT，肺內(nèi)病灶大小較前無明顯改變。但患者因身體耐受及經(jīng)濟(jì)情況未再行進(jìn)一步治療。出院后電話隨訪獲知約3個(gè)月后去世。

圖 1 患者治療前后胸部影像學(xué)改變。A：治療前右下肺腫瘤最大直徑為7 cm；B：兩次化療后腫瘤最大直徑為3 cm。Fig 1 The appearance of the chest computed tomogram. A: The diameter of tumor in right low lung was 7 cm before chemotherapy; B: The diameter of tumor in right low lung was 3 cm after two times chemotherapy.

圖 2 病理表現(xiàn)。A：腫瘤細(xì)胞形態(tài)多樣，以小圓形、短梭形為主，形態(tài)較幼稚，彌漫雜亂排列，可見較多核分裂像及壞死組織（HE, ×100）；B：CK8表達(dá)陽性（Envision，×200）；C：Vimentin表達(dá)陽性（Envision，×100）。Fig 2 The appearance of pathological findings. A: the morphous of tumor cell is variety, the main form is round and spindle with immature, which can saw karyokinesis and necrosis tissues (HE, ×100); B: CK8 positive expression (Envision, ×200); C: Vimentin positive expression (Envision, ×100).

2 討論

PSC是一種少見的肺部原發(fā)腫瘤，占肺部非小細(xì)胞癌腫瘤的0.1%-0.4%。2004年WHO肺腫瘤組織學(xué)分類[1]將PSC定義為具有多形性、肉瘤樣或肉瘤成分的癌，包括具有梭形和（或）巨型細(xì)胞的癌、癌肉瘤、肺母細(xì)胞瘤。對(duì)于肉瘤樣癌的起源，過去認(rèn)為是分別由癌細(xì)胞和肉瘤樣細(xì)胞分化組織形成，也有認(rèn)為由原始的全能干細(xì)胞分別向癌組織和肉瘤樣組織分化形成。近年來隨著免疫組化技術(shù)的應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)肉瘤樣成分中多表達(dá)上皮性標(biāo)志物，同時(shí)癌成分中也表達(dá)間葉性標(biāo)志物（如波形蛋白），越來越多的研究表明肉瘤樣癌實(shí)則仍為上皮性腫瘤。目前采用Nappi等[2]對(duì)PSC的診斷標(biāo)準(zhǔn)將其分為單相性腫瘤（由肉瘤樣梭形細(xì)胞或巨細(xì)胞組成）和雙相性腫瘤（由惡性上皮成分和惡性間葉成分組成，不包括特殊間葉成分，如骨、軟骨、橫紋肌肉瘤） 。

PSC患者的中位年齡在60歲-65歲，男性居多，與吸煙關(guān)系密切。臨床癥狀以咳嗽、咳痰、痰中帶血多見，其它包括胸痛、乏力、氣短和發(fā)熱癥狀。周圍型肉瘤樣癌的CT增強(qiáng)后多可見不均勻強(qiáng)化。因其惡性程度高，對(duì)于放療和化療不敏感，預(yù)后較其它類型肺癌差。有學(xué)者[3]總結(jié)了美國MD Anderson腫瘤中心20年來資料完整的63例肺肉瘤樣癌患者的結(jié)果，肺肉瘤樣癌和匹配的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者的5年生存率分別為24.5%和46.3%（P=0.01），進(jìn)一步分層分析顯示只有III期PSC患者的生存期較匹配的NSCLC患者縮短（中位生存期分別為10.3個(gè)月和25.3個(gè)月，P=0.006）。徐文靜等[4]對(duì)47例PSC患者進(jìn)行預(yù)后因素的分析，認(rèn)為年齡、腫瘤大小、pTNM分期、T1-T2期與T3-T4期、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、M分期和組織學(xué)類型對(duì)生存期的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但僅年齡、T分期和M分期是影響預(yù)后的獨(dú)立因素，吸煙與預(yù)后關(guān)系不大，I期-III期及是否行術(shù)后化療患者的1年、5年生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，僅3年生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的1年生存率為0。Yuki等[5]則認(rèn)為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況是最重要的預(yù)后影響因素，與N0期的患者相比N1/N2患者的總生存期和無瘤生存期均明顯縮短。

目前認(rèn)為，對(duì)于肉瘤樣癌患者的首選治療方法為手術(shù)切除。是否行放療和化療以及選擇何種治療方案的報(bào)道較少，療效也不確切。國內(nèi)有報(bào)道[6]1例術(shù)后復(fù)發(fā)的PSC患者予TP方案（紫杉醇+順鉑）化療后達(dá)到部分緩解，而另1例IV期的患者經(jīng)吉西他濱聯(lián)合順鉑和口服吉非替尼（易瑞沙）治療后仍有進(jìn)展。Raveglia等[7]報(bào)道20例PSC患者中6例I期患者未行化療，14例II期、III期患者術(shù)后接受了鉑類為基礎(chǔ)的化療，結(jié)果顯示中位生存期分別為26個(gè)月和7個(gè)月，提示由于PSC惡性程度高和預(yù)后差的特點(diǎn)，是否應(yīng)用化療值得考慮。但作者同時(shí)也表明由于病例數(shù)少，特別是缺乏IV期患者的病例資料，尚不能正確評(píng)價(jià)輔助化療在PSC治療中的作用。

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）是I型跨膜受體酪氨酸激酶Erb家族的一員， 在很多上皮腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)，其中NSCLC中的表達(dá)率為40%-80%[8]。EGFR的生物靶向治療對(duì)于NSCLC特別是腺癌有著越來越重要的價(jià)值。但EGFR抑制劑類的藥物對(duì)于PSC的治療效果尚不明確。Italiano等[9]對(duì)22例PSC患者的腫瘤組織進(jìn)行了EGFR蛋白表達(dá)、EGFR基因拷貝數(shù)、EGFR突變及KRAS突變的檢測(cè)，結(jié)果顯示EGFR蛋白表達(dá)率為100%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于文獻(xiàn)[10]報(bào)道的典型NSCLC中由相同的評(píng)分系統(tǒng)得出的比例50%-70%，EGFR基因拷貝數(shù)增長率為23%，KRAS突變率為38%，而EGFR突變率為0，因此作者認(rèn)為相對(duì)于典型的NSCLC，PSC患者中KRAS高突變率、EGFR蛋白的過表達(dá)可能與其較差的預(yù)后有關(guān)，而無EGFR突變提示PSC患者可能無法獲益于抗-EGFR的靶向治療。但Leone等[11]則認(rèn)為Italiano等[9]報(bào)道的8例KRAS突變的病例中有2例的檢測(cè)方法并非經(jīng)典的直接測(cè)序法，存在一定誤差，因此KRAS基因的突變率應(yīng)為28.5%（6/22），這與其它NSCLC的報(bào)道[12]無明顯差異，而EGFR的基因突變也可以發(fā)生在PSC中。Ushiki等[13]報(bào)道了1例吉非替尼治療PSC的病例，盡管此例患者沒有從靶向治療中受益，但在尸檢中發(fā)現(xiàn)其EGFR基因中的外顯子19缺失，外顯子20突變。Leone等[11]亦對(duì)22例PSC進(jìn)行了EGFR相關(guān)檢測(cè)，其中2例患者存在EGFR突變。綜合上述作者的結(jié)論，在PSC患者中可以存在EGFR突變，但幾率很小，而EGFR突變的患者也并非都能從中受益。EGFR蛋白的過表達(dá)及EGFR基因的低突變率可能與PSC病情發(fā)展迅速以及治療效果欠佳存在一定關(guān)系。

本例患者的發(fā)病年齡、吸煙史、臨床癥狀以及腫塊大小、形態(tài)、免疫組化標(biāo)記物的成分都符合PSC的一般特點(diǎn)。其特殊性在于該病例是有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的IV期患者，經(jīng)過2個(gè)療程的NP方案化療后病情評(píng)估為部分緩解，隨后多次復(fù)查病情均為穩(wěn)定。相關(guān)文獻(xiàn)中IV期PSC的病例較少，對(duì)于此類患者行化療后取得明顯療效的病例更鮮有報(bào)道。推測(cè)原因在于PSC無特定的臨床表現(xiàn)，多由術(shù)后病理明確，故晚期、特別是有轉(zhuǎn)移的、無手術(shù)機(jī)會(huì)的確診例數(shù)較少，缺乏化療方案治療的大宗病例報(bào)道。因此，對(duì)于化療及生物治療對(duì)肉瘤樣癌腫的作用還有待于meta分析或更完善的實(shí)驗(yàn)研究來進(jìn)一步明確。