QSAR中ANN用于研究變量選擇方法的回顧和比較

楊 蕾，王 鵬，王 虹，3，蔣益林

(1.哈爾濱工業(yè)大學(xué) 基礎(chǔ)交叉與科學(xué)技術(shù)研究院，150001哈爾濱，leiyang84@vip.sina.com;2.哈爾濱工業(yè)大學(xué)市政環(huán)境工程學(xué)院，150090哈爾濱;3.黑龍江大學(xué)化學(xué)化工與材料學(xué)院，150080哈爾濱)

在環(huán)境化學(xué)領(lǐng)域，QSAR是進(jìn)行有毒化學(xué)品生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的重要手段之一.目前，QSAR研究中常用的方法有多元線性回歸分析(MLR)、人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(ANN)等，后者在處理非線性關(guān)系方面有著非常強(qiáng)大的功能，而化合物的結(jié)構(gòu)和毒性之間大多存在非線性的關(guān)系，使ANN成為QSAR研究的熱點(diǎn)[1－3].

由輸入變量ANN便能預(yù)測(cè)輸出變量，但網(wǎng)絡(luò)內(nèi)部的作用機(jī)理往往被忽略，因而被認(rèn)為是個(gè)黑箱模型.近年來(lái)，研究者提出了許多方法來(lái)描述變量在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)QSAR模型中所起的作用，然而大多數(shù)方法被用來(lái)消除不相關(guān)變量，因而被稱(chēng)為修剪方法[4－6].簡(jiǎn)單地說(shuō)，修剪算法就是由具有高度聯(lián)結(jié)的網(wǎng)絡(luò)(i.e.神經(jīng)元之間有許多連接)開(kāi)始，逐步移除弱連接，或當(dāng)連接移除時(shí)，網(wǎng)絡(luò)誤差無(wú)明顯變化的連接.事實(shí)上，在QSAR建模中，不僅需要好的預(yù)測(cè)能力，還要了解每個(gè)輸入變量對(duì)輸出的相對(duì)貢獻(xiàn)大小.本文回顧和比較了用ANN建模并解釋QSAR模型的6種方法，這些方法被用來(lái)確定每個(gè)輸入變量對(duì)輸出的貢獻(xiàn)，因而不是修剪算法.

以35種硝基化合物對(duì)黑呆頭魚(yú)96 h的生物毒性為研究對(duì)象，探討了ANN中引入變量選擇方法后，QSAR模型的解釋能力.結(jié)果表明，偏微分方法分析所建模型能得出最為全面準(zhǔn)確的結(jié)果，模型具有良好的預(yù)測(cè)和解釋能力;其次為分布圖方法.擾動(dòng)法和權(quán)重法對(duì)輸入?yún)?shù)能實(shí)現(xiàn)較好的分類(lèi)，但過(guò)于簡(jiǎn)化且方法不穩(wěn)定;傳統(tǒng)的逐步回歸法所得結(jié)果最差.

1 建模數(shù)據(jù)庫(kù)及方法

以文獻(xiàn)[7]報(bào)道的35種硝基芳烴化合物對(duì)黑呆頭魚(yú)的96 h半致死濃度cL50(mmol/L)數(shù)據(jù)作為研究對(duì)象，來(lái)討論和比較用于分析和解釋人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)QSAR模型的不同方法.該硝基芳烴主要由具有不同硝基取代基的甲苯、苯胺和苯酚、鹵代苯組成，具體結(jié)構(gòu)和活性見(jiàn)表1.數(shù)據(jù)lg1/cL50見(jiàn)文獻(xiàn)[7].

表1 硝基芳烴化合物結(jié)構(gòu)及其毒性

在QSAR研究中，用于描述化合物的結(jié)構(gòu)參數(shù)有很多，包括拓?fù)涞摹⒘孔拥?、?shí)驗(yàn)值等[7－9].本文在 Hall[7]和黃慶國(guó)等[10]研究硝基芳烴類(lèi)化合物的基礎(chǔ)上，利用HyperChem 6.03軟件和自編的C++軟件分別計(jì)算了7種量子化學(xué)參數(shù)和5種自相關(guān)拓?fù)渲笖?shù)來(lái)表征化合物的結(jié)構(gòu)，具體見(jiàn)表2(為表述方便，以下選擇變量方法中都以表中的編號(hào)來(lái)代替變量).

表2 硝基芳烴化合物的量子化學(xué)參數(shù)和拓?fù)渲笖?shù)

2 方法

2.1 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

目前，在QSAR建模中，多層前饋性人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)得到了最為廣泛的應(yīng)用，其依據(jù)誤差反向傳播算法訓(xùn)練而得.本文采用較為普遍的3層網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)(其中輸入層12個(gè)神經(jīng)元，隱含層5個(gè)神經(jīng)元和輸出層1個(gè)神經(jīng)元)，具體結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1.

圖1 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)

建模過(guò)程主要分兩步:

1)隨機(jī)選擇75%的化合物作為訓(xùn)練集，25%的化合物作為測(cè)試集，利用訓(xùn)練數(shù)據(jù)集來(lái)訓(xùn)練模型，測(cè)試集來(lái)驗(yàn)證模型，反復(fù)多次來(lái)確定最佳的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)[12];

2)在整個(gè)數(shù)據(jù)集上，利用第一步所獲得的網(wǎng)絡(luò)最佳結(jié)構(gòu)進(jìn)行QSAR建模，采用不同方法研究輸入變量對(duì)網(wǎng)絡(luò)輸出，即化合物的生物毒性的相對(duì)貢獻(xiàn)大小，并分析解釋QSAR模型.

2.2 偏微分法

由該法可以獲得兩種結(jié)果:一是每個(gè)輸入變量的微小變化導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)輸出變化的偏微分圖;二是每個(gè)輸入變量相對(duì)輸出的貢獻(xiàn)大小排序.

為了獲得輸入變量的微小變化導(dǎo)致輸出變化的偏微分圖，計(jì)算輸出對(duì)輸入變量的偏微分.以具有ni個(gè)輸入節(jié)點(diǎn)、nh個(gè)隱含節(jié)點(diǎn)和1個(gè)輸出節(jié)點(diǎn)，第j個(gè)樣本的輸出yj關(guān)于輸入xj(j=1…N，N為樣本總數(shù))的偏微分為

其中:Sj為輸出神經(jīng)元對(duì)其輸入的偏微分;Ihj為第h個(gè)神經(jīng)元的響應(yīng);who和wih分別為輸出與第h個(gè)隱含層神經(jīng)元、第i個(gè)輸入神經(jīng)元與第h個(gè)隱含神經(jīng)元之間的連接權(quán)重.

由式(1)可獲得一系列輸出相對(duì)輸入變量的偏微分圖，能直接評(píng)價(jià)每個(gè)輸入對(duì)輸出的影響.例如，偏微分為負(fù)，對(duì)于研究變量，輸出隨輸入的增大而減小.

另外，對(duì)于整個(gè)數(shù)據(jù)集，由偏微分方法可得到ANN輸出對(duì)每個(gè)輸入變量的相對(duì)貢獻(xiàn)大小，具體計(jì)算如下:

其中:SSDi為第i個(gè)變量對(duì)所有化合物毒性網(wǎng)絡(luò)輸出的偏微分平方之和，SSD值越大，其對(duì)網(wǎng)絡(luò)輸出，即對(duì)化合物毒性的影響最大.

2.3 擾動(dòng)法

該法旨在評(píng)價(jià)每個(gè)輸入的微小變化對(duì)ANN輸出的影響.算法首先調(diào)整一個(gè)變量的值，而保持其他變量不變，同時(shí)記下每個(gè)輸入對(duì)輸出的響應(yīng).輸入變量變化對(duì)輸出影響最大的變量被視為對(duì)網(wǎng)絡(luò)輸出影響最大[13]，為最重要的變量.

基本思想如下:假定xi為選定變量，δ為變化量，則xi的變化可表示為xi=xi+δ.一般δ可選定變量值的10%～50%不等，這樣便可獲得按重要性排序的輸入變量分類(lèi).

2.4 權(quán)重方法

該法通過(guò)分割網(wǎng)絡(luò)連接權(quán)重來(lái)確定輸入變量的相對(duì)重要性，是由 Garson[14]首先提出的.方法主要涉及兩部分:一是按隱含層節(jié)點(diǎn)分割隱含－輸出層間連接權(quán)重;二是按輸入層節(jié)點(diǎn)劃分輸入－隱含層間連接權(quán)重.本文對(duì)此方法進(jìn)行了簡(jiǎn)化，而所得結(jié)果一致，具體如下:

1)對(duì)于隱含神經(jīng)元h，用其輸入－隱含層連接權(quán)重的絕對(duì)值除以所有輸入－隱含層間的連接權(quán)重絕對(duì)值之和，即

2)對(duì)于輸入神經(jīng)元i，用每個(gè)隱含神經(jīng)元與其連接的輸入所獲得的Qih之和，除以所有隱含神經(jīng)元與其連接的輸入所獲得的Qih之和，再乘以100便可獲得每個(gè)輸入變量對(duì)所有樣本輸出，權(quán)重分布貢獻(xiàn)的相對(duì)重要性(Relative Importance)，即

2.5 輪廓圖法

Lek等[15]首先提出了該方法，其主要思想是構(gòu)建隸屬于所有輸入變量范圍的假定矩陣，同一時(shí)刻固定其他變量的值，在假定矩陣范圍內(nèi)連續(xù)變化某個(gè)輸入變量來(lái)觀察網(wǎng)絡(luò)輸出的變化.詳細(xì)地說(shuō)，就是每個(gè)輸入變量在區(qū)間范圍內(nèi)被分成等間距的一系列值，該間距被稱(chēng)為標(biāo)度.其他變量被依次固定在不同倍數(shù)的標(biāo)度上，一般取5個(gè)點(diǎn)，分別是最小值、1/4區(qū)間、1/2區(qū)間、3/4區(qū)間和最大值上.對(duì)于每個(gè)輸入變量，根據(jù)不同的取值，便可得到輸出變量的分布圖.由分布曲線圖(見(jiàn)圖3)可以直觀地看到隨著輸入變量的遞增，網(wǎng)絡(luò)輸出變量的變化趨勢(shì)和垂直波動(dòng)范圍，波動(dòng)范圍越大，表明該變量越重要.

本文在利用輪廓圖法研究輸入變量對(duì)輸出貢獻(xiàn)的過(guò)程中，分別將輸入變量的最大值和最小值區(qū)間范圍分成12、24、48、96、144 和 192 標(biāo)度.圖 3代表了24標(biāo)度的輪廓圖.事實(shí)上，不管采用什么標(biāo)度，該方法相當(dāng)穩(wěn)定，不同標(biāo)度下變量的輪廓圖具有相似的形狀，唯一不同的是標(biāo)度越大，變量的輪廓圖越精細(xì).

2.6 傳統(tǒng)逐步回歸法

該法主要包括逐步地增加或刪除一個(gè)輸入變量來(lái)考察對(duì)輸出結(jié)果的影響，根據(jù)網(wǎng)絡(luò)輸出均方差(MSE)的變化，輸入變量便能按照重要性進(jìn)行排序.例如在逐步減少輸入變量個(gè)數(shù)的過(guò)程中，引起均方差最大程度增大的變量，便是問(wèn)題空間最重要的變量[16];反之，在逐步增加輸入變量的過(guò)程中，引起均方差最大程度減小的變量，便是問(wèn)題空間最重要的變量.本文利用這兩種逐步回歸建模方法來(lái)評(píng)價(jià)12個(gè)輸入變量的影響，分別可以獲得變量之間的相對(duì)重要性排序.

1)前進(jìn)法:首先產(chǎn)生12個(gè)模型，每個(gè)模型僅包含一個(gè)輸入變量，產(chǎn)生最小誤差的變量x最為重要，并參與下一步建模;接著產(chǎn)生11個(gè)模型，每個(gè)模型由x和剩余變量中的任意一個(gè)組成，這個(gè)過(guò)程反復(fù)進(jìn)行，直到所有的變量都進(jìn)入模型.網(wǎng)絡(luò)模型中輸入變量的出現(xiàn)排序即為它們對(duì)網(wǎng)絡(luò)輸出的相對(duì)重要性關(guān)系;

2)后退法:首先產(chǎn)生12個(gè)模型，每個(gè)模型由11個(gè)變量組成，如果模型中不包含變量x引起網(wǎng)絡(luò)輸出的最大誤差，則該變量x最為重要;接著產(chǎn)生11個(gè)模型，每個(gè)ANN模型由10個(gè)輸入變量組成.這個(gè)過(guò)程反復(fù)進(jìn)行，直到模型中剩下一個(gè)變量為止.網(wǎng)絡(luò)中輸入變量的消除順序即為它們對(duì)網(wǎng)絡(luò)輸出的重要性排序.

3 結(jié)果與討論

3.1 ANN－QSAR模型的預(yù)測(cè)能力

由2.1給出的建模過(guò)程，最終確定最佳網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)為12－5－1(見(jiàn)圖1).對(duì)于化合物學(xué)習(xí)樣本集，步驟 1(見(jiàn) 2.1)的結(jié)果為 R2=0.923(P＜0.01);對(duì)于測(cè)試樣本集，其結(jié)果為 R2=0.930(P＜0.01).這表明該網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)可以應(yīng)用于步驟2(見(jiàn)2.1)，即分析結(jié)構(gòu)參數(shù)對(duì)所有化合物毒性的相對(duì)重要性.所有樣本參與建模，結(jié)果為R2=0.938(P＜0.01)，驗(yàn)證了該網(wǎng)絡(luò)模型的預(yù)測(cè)能力.

3.2 不同方法選擇變量結(jié)果及其比較

3.2.1 偏微分方法

由偏微分方法可以獲得一系列輸入變量對(duì)輸出的偏微分圖.圖2給出了QNO2對(duì)硝基芳烴化合物毒性lg1/cL50的偏微分圖.可以看出，其偏微分值都為正，且隨著QNO2的增大，偏微分接近于0，表明隨著QNO2的增大，lg1/cL50也隨之增大并最終達(dá)到一個(gè)穩(wěn)定值，類(lèi)似情況的還有變量QC、QN、FH、－ ELUMO、A2，其中 QN無(wú)明顯的規(guī)律性;此外變量 μ、－ EHOMO、A1、B1、B2、C1對(duì)硝基芳烴化合物毒性lg1/CL50的偏微分值大多為負(fù)，其中μ、B1無(wú)明顯的規(guī)律性.

圖2 ANN網(wǎng)絡(luò)輸出lg1/cL50對(duì)變量QNO2的偏微分圖

3.2.2 輪廓圖法

圖3代表了24標(biāo)度的輪廓圖，可以看出，網(wǎng)絡(luò)輸出lg1/cL50隨QNO2、B2和 － EHOMO的增大有明顯變化，其中QNO2在整個(gè)取值范圍內(nèi)對(duì)網(wǎng)絡(luò)輸出影響最大，是最重要的變量.另外，lg1/cL50隨QNO2的增大而增大，且當(dāng)QNO2增大到一定程度時(shí)，lg1/cL50保持恒定，而B(niǎo)2和－EHOMO的增大將導(dǎo)致lg1/cL50減小，這與偏微分方法所得結(jié)果一致.由輪廓圖法獲得的變量間的相對(duì)重要性關(guān)系見(jiàn)表3.

3.2.3 權(quán)重法和擾動(dòng)法

圖4(a)給出了由偏微分圖得到的輸入變量對(duì)輸出的相對(duì)貢獻(xiàn)圖，可以看出，該方法非常的穩(wěn)定且有較小的置信度區(qū)間，QNO2是化合物結(jié)構(gòu)變量中對(duì)生物毒性貢獻(xiàn)最大的變量(45.2%)，其次是－ELUMO(16.1%)和B2(11.3%).由權(quán)重方法獲得輸入變量對(duì)輸出的相對(duì)貢獻(xiàn)率見(jiàn)圖4(b).與偏微分方法比較，其置信度區(qū)間更大，因而穩(wěn)定性較差.由圖可見(jiàn)，QNO2變量對(duì)網(wǎng)絡(luò)輸出的貢獻(xiàn)率最大，其次為 － ELUMO、QC、FH和 B2，而其他變量貢獻(xiàn)率差異不大.

圖3 12個(gè)參數(shù)變量對(duì)網(wǎng)絡(luò)輸出lg1/cL50的輪廓圖

圖4(c)給出了利用擾動(dòng)法(δ=50%)獲得的輸入對(duì)輸出的相對(duì)貢獻(xiàn)分布圖.由圖可見(jiàn)，QNO2變量對(duì)網(wǎng)絡(luò)輸出的貢獻(xiàn)率最大，其次為 QC、－ELUMO和B2.該方法同樣也不夠穩(wěn)定，因?yàn)橛行┳兞咳鏠N和A2、－EHOMO和B1等之間對(duì)輸出的貢獻(xiàn)差異并不明顯.

3.2.4 逐步回歸法

逐步回歸方法分為前進(jìn)法和后退法，獲得的變量之間的相對(duì)重要性排序結(jié)果見(jiàn)表3，可以看出，除了最重要的變量QNO2，兩種方法對(duì)變量重要性分類(lèi)結(jié)果不盡相同.根據(jù)前進(jìn)法，QNO2之后依次為FH、QC、－ EHOMO，而后退法依次為QC、－ ELUMO、QN.

3.3 ANN－QSAR模型的解釋性能力

本文采用12－5－1的3層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，對(duì)硝基芳烴對(duì)黑呆頭魚(yú)生物毒性進(jìn)行QSAR建模，并將各種選擇變量方法作用于模型，來(lái)研究不同變量對(duì)網(wǎng)絡(luò)輸出，即生物毒性的相對(duì)重要性，進(jìn)而來(lái)闡釋硝基芳烴化合物的作用機(jī)理，提高網(wǎng)絡(luò)模型的解釋能力.

早期的研究表明[17]，硝基芳烴化合物是一類(lèi)重要的遺傳毒性化合物，其致毒機(jī)理為:苯環(huán)上硝基N原子的親電中心與生物組織中作為親核中心的DNA分子相互反應(yīng)引起的.

結(jié)構(gòu)參數(shù)QNO2是用來(lái)表征苯環(huán)上所有硝基中N原子的最大凈正電荷數(shù)，由表3可以看出，所有變量選擇方法都得出QNO2是影響化合物毒性的最重要參數(shù)，這正好驗(yàn)證了文獻(xiàn)[17]所報(bào)道的該類(lèi)化合物的致毒機(jī)理.

圖4 不同方法獲得的12個(gè)結(jié)構(gòu)參數(shù)對(duì)ANN輸出的相對(duì)貢獻(xiàn)分布圖

表3 采用不同方法對(duì)輸入變量相對(duì)重要性分類(lèi)結(jié)果

比較表3和圖4可以看出，－ELUMO、QC、B2是另外3個(gè)影響硝基芳烴毒性的重要結(jié)構(gòu)參數(shù).

其中－ELUMO表示分子最低未占用軌道能量，其值愈大，接受電子的能力越強(qiáng)，化合物對(duì)黑呆頭魚(yú)毒性也越大.這表明－ELUMO與生物毒性之間正相關(guān)，這與偏微分法和輪廓圖法所得的結(jié)論一致.可以認(rèn)為，當(dāng)化合物的親電中心與DNA分子的親核中心發(fā)生反應(yīng)時(shí)，－ELUMO越大則化合物越容易接受電子發(fā)生反應(yīng)，因而化合物的生物毒性越強(qiáng).

QC代表苯環(huán)上與硝基相連的C原子的凈正電荷數(shù)，其值越大，則與之相鄰的硝基N原子親電中心越強(qiáng)，越容易與DNA分子反應(yīng)，因而QC與化合物毒性之間正相關(guān)，這與偏微分法的結(jié)論一致.

自相關(guān)拓?fù)渲笖?shù)B2代表分子中間位原子電子信息總和，可以認(rèn)為取代基電子相互作用同樣影響了DNA分子的反應(yīng)活性.供電基團(tuán)，如NH2、CH3、OH(見(jiàn)表1)可能離域了硝基上N原子的正電荷，提高了反應(yīng)的活化能，因而化合物的毒性與B2負(fù)相關(guān)，這與偏微分和輪廓圖方法所得結(jié)論一致.

利用不同的變量選擇方法，剩余變量的相對(duì)貢獻(xiàn)大小排序有較大的出入，這主要是由方法的局限性引起的.不管怎樣，ANN中引入選擇方法有助于識(shí)別影響問(wèn)題空間的主因子，提高模型的解釋能力.

4 結(jié)論

1)在ANN中引入不同的變量選擇方法，可大大增強(qiáng)QSAR模型的解釋能力，其中偏微分方法能得出最為全面準(zhǔn)確的結(jié)果，其次為輪廓圖方法.擾動(dòng)法和權(quán)重法對(duì)輸入?yún)?shù)能實(shí)現(xiàn)較好的分類(lèi)，但過(guò)于簡(jiǎn)化且方法不穩(wěn)定;而傳統(tǒng)的逐步回歸法結(jié)果最差.

2)硝基芳烴對(duì)黑呆頭魚(yú)毒性的QSAR模型中，選擇方法識(shí)別的重要變量包括QNO2、－ELUMO、QC和B2，它們能準(zhǔn)確揭示化合物的致毒機(jī)理，從而證明了變量選擇方法的有效性.

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