小兒呼吸道感染用抗病毒藥治療的不良反應

張倩

病毒唑臨床應用30余年，不良反應主要涉及變態(tài)反應、皮膚損害、溶血性貧血、胃腸道反應等。更昔洛韋是廣譜抗病毒藥，應用20年來不良反應報道與病毒唑相近，主要在血液系統(tǒng)和消化系統(tǒng)。由于這兩種藥物目前在國內(nèi)廣泛使用，因此有必要加強對兩藥不良反應的深入觀察和比較，提高認識。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2008年1月～2010年l2月我院1727例應用病毒唑或更昔洛韋治療的急性上呼吸道病毒感染患兒，門診1219例，住院508例，分為病毒唑組832例，更昔洛韋組895例。記錄到其中發(fā)生藥物不良反應共159例(9.2%)。為了盡可能排除不同病種疾病本身的多樣化癥狀與藥物不良反應表現(xiàn)相互混淆，故只入選急性上呼吸道病毒感染病例觀察。159例不良反應中，男83例，女76例。

1.2 診斷依據(jù) (1)臨床表現(xiàn)：全部病例均有發(fā)熱、鼻塞、流涕、咽部充血，肌肉酸痛722例，頭痛569例，較多病例(1103／1727)有咳嗽但無氣急、氣喘、紫紺等，凡病程中演變?yōu)榉戏窝?、哮喘等診斷者均不納入。(2)血常規(guī)：白細胞計數(shù)4×109／L以下者1126例，(4～8)×109／L者601例，均以淋巴細胞為主，CRP均為陰性。(3)部分咳嗽癥狀較明顯者(297／1103)查胸部X線片、肺炎支原體抗體、冷凝集試驗均為陰性方繼續(xù)納入觀察。(4)僅有207例檢測病毒學血清抗體，陽性146例，另有61例未檢出病毒抗體。

1.3 實驗室檢查 肝功能檢測：ALT異常27例，最低50U／L，最高370U／L，其中11例小于100U／L，7例100～200U／L，6例201～300U／L，3例大于300U／L。Hb減低49例。粒細胞計數(shù)小于1000×106者27例。貧血伴間接膽紅素升高(大于150mol／L，占總膽紅素70%以上)，尿膽原陽性且網(wǎng)織紅細胞大于0.02者3例。心肌酶譜異常2例，CK-MB分別為52U／L和79U／L。尿蛋白和血尿陽性各2例。207例檢測病毒學血清抗體，其中合胞病毒52例，流感病毒32例，單純皰疹病毒9例，腺病毒3l例，鼻病毒l4例，EB病毒8例。

1.4 治療方法 病毒唑10mg／(kg·d)，更昔洛韋5mg／(kg·d)，靜脈滴注，療程5～7d。

1.5 統(tǒng)計學方法 應用SPSS10.0軟件，計數(shù)資料用卡方檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應發(fā)生情況 不良反應于用藥后次日內(nèi)出現(xiàn)者34例，ld～2d出現(xiàn)者47例，3d～4d出現(xiàn)者55例，5d～7d出現(xiàn)者17例，7d以上出現(xiàn)者6例，最長1例12d出現(xiàn)。病毒唑與更昔洛韋的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（x2=3.13，P＞0.05)，見表1。年齡階段分布：＜1歲29例占18.2%，1～3歲70例占44%，4～7歲44例占27.7%，8～15歲16例占10%，中位年齡3.5歲。

表1 兩組用藥不良反應發(fā)生率比較

2.2 臨床表現(xiàn) 最為常見的是各類型變態(tài)反應，如皮疹、搔癢、局部反應、水腫等，以及肝功能異常(ALT50～370U／L)、貧血、粒細胞減少，經(jīng)過相應處理均恢復正常。27例ALT升高患兒中大于80U／L者19例、3例溶血性貧血、1例再生障礙性貧血、2例心肌酶譜異常、2例蛋白尿、2例血尿等分別在1～6周內(nèi)痊愈。

3 討論

本研究僅限于觀察急性上呼吸道病毒感染就診患兒中的病毒唑和更昔洛韋的不良反應，故匯總的不良反應發(fā)生率比相關(guān)文獻報道小。唐元萍[1]報道更昔洛韋的不良反應發(fā)生率為10.34%，病毒唑的不良反應發(fā)生率16.32%。本研究顯示兩藥的不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，在不同性別上差異也無統(tǒng)計學意義，不同年齡組比較顯示嬰兒較為不耐受，這符合藥物不良反應的常規(guī)認識。在不良反應累及范圍上，有關(guān)報道認為病毒唑不良反應發(fā)生率遞減排列依次為變態(tài)反應(63.43%)、血液、循環(huán)、消化系統(tǒng)等，在變態(tài)反應中又以藥疹和過敏性休克所占比例較大[2]，而更昔洛韋不良反應發(fā)生率遞減排列依次為血液系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、局部、神經(jīng)系統(tǒng)[3]，與本研究觀察較為一致。臨床診療中較為關(guān)注的不良反應之一就是肝功能損害，但文獻報道兩種藥物輕度肝功能損害案例居多，也較容易恢復[4]。各類藥物引起兒童肝功能損害并不少見，但是南京醫(yī)科大學附屬兒童醫(yī)院2003年5月至2005年5月診斷為藥物性肝病的病例共30例中并無病毒唑的肝功能損害，而更昔洛韋只有2例。我們觀察到的肝功能損害病例也多屬于輕度，予常規(guī)護肝處理，恢復較快。普遍而又嚴重的不良反應是過敏反應、過敏性休克、溶血性貧血以及少見卻十分嚴重的驚厥、再生障礙性貧血和粒細胞減少或缺乏[5]，還有報道可發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血。病毒唑?qū)е仑氀膱蟮啦簧?。病毒唑在紅細胞上的半衰期是960h，在血漿內(nèi)半衰期約為299h[6]，在非血漿組織中消除也很慢，故其導致的貧血常見，有時是嚴重的。病毒唑常見的不良反應是溶血性貧血，其發(fā)生率近10%或更高[7]，故血紅蛋白病患者(如地中海貧血、鐮狀細胞性貧血)不應使用病毒唑。此外還有報道過敏性休克、驚厥、再生障礙性貧血和粒細胞缺乏等，后果較為嚴重。故澳大利亞藥物評估委員會甚至建議7歲以下兒童禁服病毒唑片。關(guān)于更昔洛韋導致驚厥，本組2例，預后均尚好。有文獻稱其為更昔洛韋誘發(fā)性腦病[8]。更昔洛韋穿過血腦屏障，逐漸在腦脊液中達到毒性濃度時可出現(xiàn)神經(jīng)損害癥狀，所以開始用更昔洛韋到出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀期間有一段潛伏期，小劑量更昔洛韋患兒容易耐受，隨著劑量的增加癥狀出現(xiàn)，對于腎功能障礙者，發(fā)生神經(jīng)毒性癥狀的可能性增大。但也有腎功能正常者出現(xiàn)更昔洛韋神經(jīng)毒性的報道[9]。對腎功能不全患兒，特別要注意藥物的劑量和療程，當長時間用藥出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)紺、四肢冰涼等癥狀時可能是發(fā)生驚厥的預兆，應積極處理，以防驚厥發(fā)生。

總之，更昔洛韋與病毒唑的藥物不良反應多種多樣，損害廣泛，但嚴重不良反應較少，在規(guī)范使用密切觀察下，臨床應用還是相對安全的。

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