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    宮頸上皮內(nèi)瘤病變及宮頸鱗癌HPV與P16表達(dá)相關(guān)性研究

    2011-08-28 03:23:00滕彥玲
    關(guān)鍵詞:子宮頸內(nèi)瘤鱗癌

    滕彥玲

    宮頸鱗癌宮頸癌的發(fā)生是一個(gè)由癌前病變演變?yōu)榘┑倪B續(xù)性病理過(guò)程。許多研究己經(jīng)提示,高危型人類乳頭瘤病毒(HPV)是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因[1]。我們應(yīng)用抑制基因蛋白(P16)來(lái)檢測(cè)不同的HPV感染性宮頸病變中,為提高早期診斷率尋找更為客觀、可靠的指標(biāo)及監(jiān)測(cè)病變的進(jìn)展。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 收集我院活檢或手術(shù)切除的子宮頸組織標(biāo)本,分為2組:①實(shí)驗(yàn)組:共105例,其中子宮頸鱗癌15例,子宮頸上皮內(nèi)瘤變89例CINⅠ組39例,CINⅡ組18例,CINⅢ組32例;②對(duì)照組:20例為非子宮頸病變手術(shù)切除正常子宮頸組織標(biāo)本。

    1.2 檢測(cè)方法

    1.2.1 HPV檢測(cè) 石蠟常規(guī)包埋切片,水化,枸櫞酸鹽緩沖液微波修復(fù)抗原15 min,免疫組化。HPV陽(yáng)性物質(zhì)定位于細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì),陽(yáng)性標(biāo)準(zhǔn)以細(xì)胞膜和(或)細(xì)胞質(zhì)出現(xiàn)棕色顆粒為陽(yáng)性表達(dá),陽(yáng)性細(xì)胞 >5%者為陽(yáng)性。

    1.2.2 P16檢測(cè) 所有標(biāo)本均經(jīng)10%福爾馬林液固定,石蠟包埋,切片厚0.4 μm,常規(guī)HE染色,光鏡下行細(xì)胞形態(tài)學(xué)觀察,以確定病理診斷及分組。免疫組化染色采用S-P法,按說(shuō)明書(shū)操作。陽(yáng)性對(duì)照片為已知宮頸癌陽(yáng)性片,PBS代替一抗為陰性對(duì)照片。免疫組化結(jié)果:P16蛋白陽(yáng)性表達(dá)可見(jiàn)細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核棕黃著色,連續(xù)觀察10個(gè)高倍視野,以免疫組化反應(yīng)陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)超過(guò)25%作為陽(yáng)性的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

    1.3 計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    表1 HPV與P16在宮頸上皮內(nèi)瘤病變中表達(dá)的相關(guān)性

    2 結(jié)果

    HPV與P16在宮頸上皮內(nèi)瘤病變中表達(dá)的相關(guān)性,HPV16、P16在頸上皮內(nèi)瘤病變和癌組織中均有較高表達(dá),在HPV陽(yáng)性表達(dá)的癌組織中,Ki267表達(dá)多在“++”以上,而12例HPV陰性癌組織中,P16亦為高表達(dá)。經(jīng)等級(jí)相關(guān)性分析,HPV和P16在頸上皮內(nèi)瘤病變和癌組織中的表達(dá)呈顯著正相關(guān)(χ2=20.11,P<0.05)。見(jiàn)表1。

    3 討論

    人類腫瘤中的細(xì)胞增殖失控是發(fā)生惡性病變的重要原因,P16是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的與細(xì)胞周期調(diào)控密切相關(guān)的抑癌基因,它定位于人類染色體9P21,全長(zhǎng)8.skb,由2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子組成。P16是細(xì)胞周期蛋白依賴激酶CDK4/6的抑制因子,P16基因轉(zhuǎn)錄抑制必然導(dǎo)致P16表達(dá)減少甚至消失,cyclin D失去競(jìng)爭(zhēng)對(duì)象,大量與CDK4結(jié)合,激發(fā)Rb的磷酸化,細(xì)胞大量由G1期進(jìn)入S期開(kāi)始增殖,在無(wú)限制增殖過(guò)程中發(fā)生表型變化導(dǎo)致腫瘤形成。隨病變進(jìn)展,P16蛋白以漿表達(dá)→漿核共表達(dá)→核表達(dá)依次推進(jìn),推測(cè)漿內(nèi)可能作為腫瘤抑制基因的靜止?fàn)顟B(tài)存在,需要時(shí)進(jìn)入核內(nèi)發(fā)揮作用。何慧儀等[2]發(fā)現(xiàn),宮頸癌與癌前病變中P16的表達(dá)升高與HPV的感染有關(guān),所以推測(cè)腫瘤細(xì)胞中P16的強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)即意味著HPV在細(xì)胞中的整合。本研究發(fā)現(xiàn)P16的陽(yáng)性率及陽(yáng)性細(xì)胞的分布、著色強(qiáng)度在HPV感染的不同病變中均有不同,并隨著病變程度的加重P16陽(yáng)性率明顯增高,陽(yáng)性細(xì)胞的數(shù)量明顯增加,著色明顯增強(qiáng)。對(duì)于P16蛋白在宮頸鱗癌中高表達(dá)可能與Rb基因的失活有關(guān)[3]。Rb可抑制P16基因的表達(dá),提示在Rb基因失活的腫瘤中,失活的Rb蛋白一方面失去對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)作用,使細(xì)胞生長(zhǎng)失控,導(dǎo)致腫瘤發(fā)生;另一方面解除了對(duì)P16的抑制作用,使P16轉(zhuǎn)錄反饋性表達(dá)增強(qiáng),導(dǎo)致P16蛋白表達(dá)升高[4]。綜上所述,P16缺失可能導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生,其抑制作用可能是通過(guò)抑制宮頸癌的細(xì)胞周期實(shí)現(xiàn)的。因此P16基因在宮頸癌的診治中發(fā)揮重要作用,可成為基因治療宮頸癌的靶基因。

    [1]車雅敏,王家璧.HPV在宮頸癌發(fā)病中的作用機(jī)制研究.國(guó)外醫(yī)學(xué)·腫瘤學(xué)分冊(cè),2004,31(4):306-309.

    [2]何慧儀,盧麗娜,杜洪,等.Ki-67、Survivin、P16表達(dá)在宮頸癌和宮頸癌前病變?cè)\斷中的意義.中國(guó)婦幼保健,2006,21(13):1825-1827.

    [3]董建新,韓萍,侯靈彤.宮頸上皮內(nèi)瘤變與基因表達(dá).中國(guó)婦幼保健,2009,24(18):2591-2593.

    [4]張亞靜,拉萊,蘇祖克,等.P16、Ki-67在子宮頸上皮內(nèi)瘤變及子宮頸鱗癌中的表達(dá)及意義.新疆醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2007,30(4):372-374.

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