2010年修訂版多發(fā)性硬化診斷標準解讀

林一聰， 董會卿

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)的診斷標準包括臨床表現(xiàn)和輔助檢查的證據(jù)，證明病灶具有時空多發(fā)性，以及除外其他診斷。自1983年Poser診斷標準［1］提出至今，隨著影像技術的發(fā)展，人們對該病的全面深入研究，以及早期診治的必要性，MS的診斷標準不斷得到更新。2001年McDonald診斷標準［2］具有較大突破，將Poser診斷標準中對 MS的診斷由4類(臨床確診、實驗室支持確診、臨床可能、實驗室可能)簡化為兩類(確診、可能)，并引入MRI檢查結果，并提出原發(fā)進展型多發(fā)性硬化(primary progressive multiple sclerosis，PPMS)的診斷標準。2005年修訂版McDonald診斷標準［3］更加強調(diào)MRI病灶在時間多發(fā)性上的重要性，進一步闡釋了脊髓病變在診斷中的意義，簡化了PPMS的診斷。這一診斷標準在近年來已在世界范圍內(nèi)廣泛應用。從MS診斷標準的發(fā)展過程來看，發(fā)展趨勢是早期診斷，在不降低特異性的同時提高診斷的敏感性，明確診斷概念，簡化診斷過程。

2010年5月在愛爾蘭首都都柏林，多發(fā)性硬化診斷國際專家小組(簡稱“國際專家小組”)依據(jù)近年來有關MS診斷的研究和專家意見，討論了進一步闡述時空多發(fā)性的必要性，以及擬將該標準應用于兒童人群、亞洲人群及拉丁美洲人群，第二次修訂了McDonald診斷標準［4］(見表1)。

1 修訂版解讀

1.1 空間多發(fā)性的MRI診斷 在2005年修訂版Mc-Donald診斷標準中，MRI描述的空間多發(fā)性包括以下任意3項:(1)1個釓強化病灶或9個長T2信號病灶;(2)至少1個幕下病灶;(3)至少1個近皮質(zhì)病灶;(4)至少3個腦室旁病灶(1個脊髓病灶大致相當于1個大腦幕下病灶，1個增強的脊髓病灶相當于1個增強的大腦病灶，可以把脊髓病灶和大腦病灶相加)。該標準源自Barkhof和Tintoré的邏輯回歸模型［5，6］，具備較好的敏感性和特異性，但是該標準沒有區(qū)分其他疾病導致的病灶且影像診斷過程較復雜。

在2010年修訂版中，將描述空間多發(fā)性簡化為:在4個常見典型MS累及的CNS區(qū)域，即腦室旁、近皮質(zhì)、幕下、脊髓，至少有2個區(qū)域存在至少1個長T2信號病灶，并提出對有腦干或脊髓綜合征的患者，其責任病灶不在MS病灶數(shù)統(tǒng)計之列。該修訂源于Swanton等的研究［7］。其對282例臨床孤立綜合征(clinically isolated syndromes，CIS)患者進行隊列研究，評估了3種診斷標準(2001年版，2005年版，Swanton提出的診斷標準)在預測患者發(fā)展為MS的作用。在特異性方面，Swanton提出的診斷標準為87%，而2001年版為91%，2005年版為88%，在敏感性方面，Swanton提出的診斷標準為72%，而2001年版為47%，2005年版為60%。因此，國際專家小組認同Swanton提出的空間多發(fā)性的診斷標準，因其在基本保留特異性和增加敏感性的同時簡化了MS的診斷過程。

1.2 時間多發(fā)性的MRI診斷 2005年修訂版的McDonald診斷標準認為距首次發(fā)病至少30d后出現(xiàn)新的T2病灶可以證明時間多發(fā)性。2008年Tintoré在一項218例患者的研究中證明發(fā)病后30d內(nèi)行MRI檢查發(fā)現(xiàn)新的T2病灶較之30d后并不降低診斷的特異性［8］。為進一步方便臨床應用，在2010年修訂版中，不論隨訪MRI距離發(fā)病初MRI時間長短，只要有新的T2病灶和/或釓增強病灶都支持時間多發(fā)性。為進一步減少MRI掃描次數(shù)以得到盡早正確診斷目的，專家小組提出在基線MRI上若同時出現(xiàn)強化和非強化的病灶可以替代隨訪MRI證明時間多發(fā)性，但需要除外此強化病灶是其他病理原因造成的。這一結論基于先前的幾項研究結果。1995年，有人對57例臨床懷疑MS的患者進行MRI掃描，17例在掃描后診斷MS，單純T2病灶對于診斷的特異性為65%，敏感性為88%，而強化病灶對于診斷的特異性為80%而敏感性降為59%，提示強化病灶對于早期診斷有較高特異性［9］。2009年的一項研究顯示，典型CIS患者的一次MRI結果同時具有無癥狀的強化病灶和無強化病灶對于早期臨床診斷MS(CDMS)具有高度特異性，尤其在發(fā)病后3個月內(nèi)［10］。

這樣一次MRI掃描提示MS典型病灶區(qū)域既有強化病灶又有非強化病灶同時證明了時空多發(fā)性，使得一些CIS的患者一次MRI掃描即可診斷為MS，大大簡化了診斷過程，且保證了一定的特異性。否則，仍需要一次新的臨床發(fā)作或者隨訪的影像證據(jù)發(fā)現(xiàn)新的強化或者T2病灶，來證實時間多發(fā)性，但在新的修訂標準中這次隨訪MRI不再有30d的限制。

1.3 原發(fā)進展型MS的診斷 2001年McDonald診斷標準首次對PPMS的診斷單獨進行了描述以區(qū)別于常見的復發(fā)緩解型MS(relapsing-remitting MS，RRMS)的診斷。2005年進一步修訂了PPMS的診斷標準:疾病進展1年，并且以下3項滿足2項:頭部MRI陽性結果(9個T2病灶或者≥4個T2伴有陽性VEP);脊髓MRI陽性結果(≥2個T2病灶);或者陽性CSF。這一診斷標準反映了脊髓MRI和CSF檢查在PPMS診斷中的重要性。國際專家小組建議仍保留脊髓病灶多發(fā)性和CSF陽性的要求，而顱內(nèi)多發(fā)性的診斷則采用新的標準以達到簡化:在≥1個MS典型病灶區(qū)域(腦室旁、近皮質(zhì)、幕下)≥1個T2病灶。

是否可以建立一種既能夠應用于常見的RRMS又同時可應用于PPMS這一特殊類型的診斷標準可能是未來發(fā)展的方向。2009年 Montalban等［11］在PPMS患者中采用2001年版和2005年版的RRMS診斷標準和PPMS診斷標準進行比較發(fā)現(xiàn)，單純采用2005年版RRMS診斷標準則準確率為73.8%;采用2001年版 PPMS診斷標準則準確性增加到85.8%;采用2005年版 PPMS診斷標準則準確性增加到91%，若僅以出現(xiàn)寡克隆區(qū)帶和兩處病灶為診斷標準則準確性為89%。這項研究提示單純應用RRMS的診斷標準取代PPMS的診斷并非沒有可能，但是有待更多的研究以提高其敏感性和特異性，另一方面也再次證明了CSF陽性結果對于診斷PPMS的重要意義。

1.4 2010年修訂版診斷標準的人群適用性 McDonald診斷標準的最初來自成年高加索歐洲人群和北美人群，能否應用于其他人群，特別是兒童、亞洲人群、拉丁美洲人群是未來研究的另一方向。

1.4.1 兒童MS 約80%的兒童患者和幾乎全部青少年患者會出現(xiàn)典型成人患者的CIS表現(xiàn)，具有數(shù)量相當甚至更多的T2病灶［12～14］，容易滿足4個MS典型病灶區(qū)域中出現(xiàn)2個病灶的要求，因此國際專家小組認為2010修訂版對于空間多發(fā)性的MRI診斷標準對于兒童MS的診斷同樣有意義。

15%～20%的兒童MS患者常常表現(xiàn)為腦病和多灶的神經(jīng)功能缺損，很難與急性播散性腦脊髓炎(acute disseminated encephalomyelitis，ADEM)鑒別，而這些患者年齡大多小于11歲。對于首次發(fā)作表現(xiàn)類似于ADEM的兒童MS，目前國際上的共識是需要≥2次非 ADEM樣的發(fā)作，或者1次非ADEM樣發(fā)作并伴有增加的無臨床癥狀病灶來診斷［15］。此外，首次發(fā)作類似ADEM的兒童MS患者常常缺少彌漫病灶，且較ADEM單向病程的患者更易出現(xiàn)≥1個的非強化T1低信號病灶，以及≥2個的腦室旁T2病灶［16］，可助鑒別。由于具有單向ADEM病程的兒童患者MRI掃描容易發(fā)現(xiàn)多發(fā)的強化病灶位于近皮質(zhì)白質(zhì)、幕下、脊髓等典型MS部位，因此將修訂版MRI空間多發(fā)性診斷標準應用于首次MRI掃描的患者可能并不合理，還需要臨床隨訪及MRI觀察才能診斷MS。

1.4.2 亞洲及拉丁美洲人群MS 2001年版McDonald診斷標準自提出以來，已在世界范圍內(nèi)廣泛應用，這也包括了亞洲和拉丁美洲人群，但嚴格來講，McDonald診斷標準來自高加索人群，能否應用在其他人群仍需探討。

越來越多的臨床資料和研究顯示，亞洲人群的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘存在一種特殊類型，即視神經(jīng)脊髓炎(neuromyelitis optica，NMO)，該臨床類型在亞洲人群相對較西方人群多見。MS與NMO的關系并不明確，但因預后不同，二者鑒別意義重大。目前普遍采用Wingerchuk診斷標準［17］對NMO進行確診，即要求存在視神經(jīng)炎，急性脊髓炎，并且至少滿足以下2項(至少3個椎體節(jié)段長度的脊髓連續(xù)性病灶，起病時的MRI不支持MS，NMO-IgG血清陽性)。盡管如此，有時二者還是很難鑒別，尤其是對于表現(xiàn)為NMO疾病譜(NMO spectrum)的患者。NMO疾病譜是包括反復發(fā)作的脊髓炎和視神經(jīng)炎、存在有癥狀的顱內(nèi)病灶的NMO綜合征、NMO伴有系統(tǒng)性免疫?。?8］。而NMO及NMO疾病譜的患者大多存在特異性較高的AQP4抗體，而MS大多為陰性［19，20］，由此國際專家小組推薦在高度懷疑NMO或者NMO疾病譜的MS患者中檢測AQP4抗體，特別是出現(xiàn)如下情況時:脊髓病灶超過3個椎體節(jié)段且在脊髓軸位上主要累及中央部位、雙側受累并且程度嚴重的視神經(jīng)炎或者伴有視神經(jīng)水腫或者視交叉病灶、超過2d的難治性呃逆或者惡心嘔吐、延髓導水管周圍病灶等，尤其是在具有亞洲及拉丁美洲遺傳背景的患者中，因為這些人群具有更高的NMO患病率。如果能夠除外NMO及NMO疾病譜，那么在亞洲及拉丁美洲人群的MS與典型高加索人群MS沒有本質(zhì)區(qū)別，MRI診斷標準應該能夠應用于這些人群，但仍需要進一步的研究證實［4］。

表1 2010年修訂版MS診斷標準

2 小結

2.1 CSF的意義 與2005年修訂版診斷標準比較，CSF陽性結果的意義仍然僅限于PPMS的診斷。不可否認MRI在證明MS時空多發(fā)性方面的意義越來越突出，但CSF仍是診斷MS必不可少的工具。因為CSF反映疾病發(fā)生的病理生理變化，而MRI病灶則不單單出現(xiàn)于MS也可見于其他疾病。CSF在診斷CNS炎性脫髓鞘及預測CIS發(fā)展為MS極為重要，而且寡克隆區(qū)帶的出現(xiàn)不受激素、免疫抑制劑等藥物治療的影響［21］。在2001年McDonald診斷標準及2005修訂版診斷標準中，如果CSF陽性則可以降低MRI診斷要求，僅需要≥2個MRI病灶。然而，國際專家小組認為應用簡化的2010年修訂版影像標準診斷時空多發(fā)性時，進一步放寬CSF陽性患者的MRI診斷標準并不合適，因為CSF對于時空多發(fā)性意義不大［4］。若期望CSF有更大的診斷價值，需要提高檢測方法的敏感性和特異性，或者探索新的CSF指標。

2.2 影像學意義 影像學檢查尤其是MRI在MS的診斷中作用越來越突出，近年來關于MS診斷的研究項目大多都是基于MRI開展的。2001年McDonald診斷標準主要基于1.5T核磁來檢測腦及脊髓的病灶。而場強大于1.5T的核磁掃描具有更高分辨率，更高信噪比，圖像的化學位移偽影小，更利于診斷。某些MRI技術，如磁化傳遞成像(magnetic transfer imaging)，能夠檢測病灶以外的損傷(如看似正常的腦組織)。通過這些影像學檢查，有望實現(xiàn)更早期診斷MS或者預測CIS發(fā)展為MS的風險。但與此同時，偶然的MRI發(fā)現(xiàn)癥狀前期病灶也越來越普遍，而被檢測出來的個體可能在相當長的一段時間里沒有任何臨床癥狀。由于缺乏充分研究證據(jù)，國際專家小組認為MS的診斷不能僅僅基于偶然的MRI病灶，即使伴有VEP或者CSF證據(jù)，但沒有MS相關的臨床癥狀，診斷都是不可靠的。確定的MS診斷有賴于此后神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的演變。

與舊版診斷標準相比，2010年修訂版重點在闡述時空多發(fā)性及PPMS診斷方面進行了修訂，在一定程度上簡化了MS的診斷過程，而敏感性和特異性不變甚至提高，旨在早診斷早治療。進行充分臨床評估及鑒別其他疾病后，該修訂標準有可能應用于兒童、亞洲人群及拉丁美洲人群，但仍需更多研究證明其的敏感性和特異性。

［1］ Poser CM，Paty DW，Scheinberg L，et al.New diagnostic criteria for multiple sclerosis:guidelines for research protocols［J］.Ann Neurol，1983，13(3):227 －231.

［2］ McDonald WI，Compston A，Edan G，et al.Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis:guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis［J］.Ann Neurol，2001，50(1):121－127.

［3］ Chris H，Stephen C，Gilles Edan，et al.Diagnostic criteria for multiple sclerosis:2005 revisions to the“McDonald Criteria”［J］.Ann Neurol，2005，58:840 － 846.

［4］ Polman CH，Reingold SC，Banwell B，et al.Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis:2010 Revisions to the McDonald Criteria［J］.Ann Neurol，2011，69:292 －302.

［5］ Barkhof F，F(xiàn)ilippi M，Miller DH，et al.Comparison of MR imaging criteria at first presentation to predict conversion to clinically definite MS［J］.Brain，1997，120:2059 －2069.

［6］ TintoréM，Rovira A，Martinez M，et al.Isolated demyelinating syndromes:comparison of different MR imaging criteria to predict conversion to clinically definite multiple sclerosis［J］.Am JNeuroradiol，2000，21:702 －706.

［7］ Swanton JK，Rovira A，TintoréM，et al.MRI criteria for multiple sclerosis in patients presenting with clinically isolated syndromes:a multicentre retrospective study［J］.Lancet Neurol，2007，6:677 －686.

［8］ Tur C，TintoréM，Rovira A，et al.Very early scans for demonstrating dissemination in time in multiple sclerosis［J］.Mult Scler，2008，14:631－635.

［9］ Tas MW，Barkhof F，van Walderveen MA，et al.The effect of gadolinium on the sensitivity and specificity of MR in the initial diagnosis of multiple sclerosis［J］.Am JNeuroradiol，1995，16:259 －264.

［10］ Rovira A，Swanton J，TintoréM，et al.A single，early magnetic resonance imaging study in the diagnosis of multiple sclerosis［J］.Arch Neurol，2009，5:287 － 292.

［11］ Montalban X，Sastre-Garriga J，F(xiàn)ilippi M，et al.Primary progressive multiple sclerosis diagnostic criteria:a reappraisal［J］.Mult Scler，2009，15:1459 －1465.

［12］ Ghassemi R，Antel SB，Narayanan S，et al.Lesion distribution in children with clinically isolated syndromes［J］.Ann Neurol，2008，63:401－405.

［13］ Waubant E，Chabas D，Okuda DT，et al.Difference in disease burden and activity in pediatric patients on brain magnetic resonance imaging at time of multiple sclerosis onset vs adults［J］.Arch Neurol，2009，66:967－971.

［14］ Yeh EA，Weinstock-Guttman B，Ramanathan M，et al.Magnetic resonance imaging characteristics of children and adults with paediatriconset multiple sclerosis［J］.Brain，2009，132(pt 12):3392 －3400.

［15］ Krupp LB，Banwell B，Tenembaum S，et al.Consensus definitions proposed for pediatric multiple sclerosis and related disorders［J］.Neurology，2007，68(suppl 2):7 －12.

［16］ Callen DJA，Shroff MM，Branson HM，et al.Role of MRIin thedifferentiation of ADEM from MS in children［J］.Neurology，2009，72:968－973.

［17］ Wingerchuk DM，Lennon VA，Pittock SJ，et al.Revised diagnostic criteria for neuromyelitis optica［J］.Neurology，2006，66:1485 －1489.

［18］ Sato D，F(xiàn)ujihara K.NMO without typical opticospinal phenotype［J］.Mult Scler，2010，16:1154 －1155.

［19］ Waters P，Vincent A.Detection of anti-aquaporin-4 antibodies in neuromyelitis optica:current status of the assays［J］.Int MS J，2008，15:99 －105.

［20］ Smith CH，Waubant E，Langer-Gould A.Absence of neuromyelitis optica IgG antibody in an active relapsing-remitting multiple sclerosis population［J］.J Neuroopthalmol，2009，29:104 － 106.

［21］ Fredrikson S.Clinical usefulness of cerebrospinal fluid evaluation［J］.Int MSJ，2010，17:24 － 27.