奎硫平的不良反應(yīng)認(rèn)識(shí)進(jìn)展

喻東山

奎硫平已成為常用的不典型抗精神病藥，屬于低效價(jià)抗精神病藥，其不良反應(yīng)特點(diǎn)是比其他低效價(jià)抗精神病藥(如氯丙嗪和氯氮平)的不良反應(yīng)偏輕(如鎮(zhèn)靜和直立性低血壓)，比高效價(jià)抗精神病藥(如氟奮乃靜和氟哌啶醇)的不良反應(yīng)幾乎缺乏。這里，我們按照其對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的效應(yīng)歸納其不良反應(yīng)。

1 抗多巴胺D2受體效應(yīng)

1.1 錐體外系反應(yīng) 奎硫平阻斷D2受體性能很弱，從D2受體上離解也很快，故錐體外系反應(yīng)率很低，甚至比安慰劑還低(7.3%:11.7%)，需要聯(lián)用安坦的幾率比利培酮低(3.5%:12.9%)。用于老人時(shí)，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙率也很低(每年2.7%)。故對(duì)易感錐體外系反應(yīng)的精神分裂癥病人來(lái)說，奎硫平是一種理想選擇。

有的病人既服藥又上班，故選用奮乃靜，并隨著劑量的升高，陽(yáng)性癥狀漸趨緩解。可是，因錐體外系反應(yīng)而劑量加不上去，這時(shí)可將奮乃靜劑量設(shè)在未出現(xiàn)錐體外系反應(yīng)的上限(如8～10mg，2 次/d)，再添加奎硫平，逐漸增至100～200mg/d，分次服用，這樣既可進(jìn)一步改善陽(yáng)性癥狀，又不引起錐體外系反應(yīng)。由于奎硫平使用的是半量，故經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)不致過重，鎮(zhèn)靜效應(yīng)也不明顯。

1.2 高催乳素血癥 奎硫平阻斷下丘腦-漏斗通路上的D2受體輕微，不增加或一過性增加血清催乳素水平，故不引起高催乳素血癥。3 個(gè)臨床試驗(yàn)表明，奎硫平治療6 周后，其血漿催乳素水平與安慰劑無(wú)顯著差異。故對(duì)易感高催乳素血癥的精神分裂癥病人來(lái)說，奎硫平是一種理想選擇。

1.3 性功能障礙 病例報(bào)告和臨床系列表明，多數(shù)典型抗精神病藥和利培酮通過阻斷下丘腦-垂體通路上的多巴胺D2受體，引起高催乳素血癥，導(dǎo)致性功能障礙。相反，氯氮平、奧氮平和奎硫平不升高催乳素水平，故致性功能障礙率低。

2 抗5-HT2A受體效應(yīng)

2.1 致強(qiáng)迫 奎硫平對(duì)有的病人抗強(qiáng)迫，對(duì)有的病人致強(qiáng)迫。其中抗強(qiáng)迫的機(jī)制是奎硫平阻斷5-HT 神經(jīng)元突觸前膜上的異源性α2受體，導(dǎo)致5-HT 脫抑制性釋放，抗強(qiáng)迫;但奎硫平在多巴胺神經(jīng)元的突觸前膜上阻斷5-HT2A受體，導(dǎo)致多巴胺脫抑制釋放，致強(qiáng)迫。如果該病人對(duì)阻斷異源性α2受體敏感，抗強(qiáng)迫;對(duì)阻斷5-HT2A受體敏感，致強(qiáng)迫。

2.2 錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥 奎硫平阻斷5-HT2A受體，多巴胺脫抑制性釋放增加，在黑質(zhì)-紋狀體通路對(duì)抗錐體外系反應(yīng)，在下丘腦-漏斗通路對(duì)抗高催乳素血癥，這也是奎硫平無(wú)或有很輕的錐體外系反應(yīng)和高催乳素血癥的原因之一。

2.3 消化道癥狀 奎硫平可能通過抗5-HT2A受體而導(dǎo)致多巴胺脫抑制性釋放增加，而多巴胺釋放增加能增加胃腸蠕動(dòng)，表現(xiàn)為惡心、嘔吐、消化不良和腹痛。

2.4 呃逆 氯丙嗪阻斷多巴胺D2受體治療呃逆，推測(cè)D2受體功能過強(qiáng)引起呃逆?？蚱酵ㄟ^阻斷5-HT2A受體而引起多巴胺能脫抑制性釋放，導(dǎo)致呃逆發(fā)生。喻東山(2003)發(fā)現(xiàn)1 例精神分裂癥病人將奎硫平(啟維)加至250mg/d 時(shí)，出現(xiàn)呃逆，加到300mg/d 時(shí)呃逆響度增加，加服奮乃靜2mg，2 次/d 緩解。

2.5 糖尿病 在不典型抗精神病藥中，奎硫平阻斷5-HT2A受體很弱，故升高血糖能力也很弱，已報(bào)告氯氮平和奧氮平治療的病人血糖升高有統(tǒng)計(jì)意義，但利培酮和奎硫平治療的病人則不是如此。盡管如此，Sernyak 等在退伍軍人管理局的基礎(chǔ)資料中檢查了30000 多例病人，發(fā)現(xiàn)氯氮平、奧氮平和奎硫平比典型抗精神病藥的糖尿病高得多，但利培酮?jiǎng)t不是如此。

3 抗α1受體效應(yīng)

3.1 鎮(zhèn)靜 奎硫平阻斷α1受體，故有鎮(zhèn)靜效應(yīng)?？蚱阶钄唳?受體功能最輕，故鎮(zhèn)靜效應(yīng)較氯丙嗪、氯氮平和奧氮平為輕(17.5%);當(dāng)然比利培酮、氟哌啶醇和氟奮乃靜要重得多。多見于老人、治療初期和增量較快時(shí)，因?yàn)樽钄唳?受體效應(yīng)隨時(shí)間延長(zhǎng)而發(fā)生耐受，故鎮(zhèn)靜效應(yīng)在1～2 周內(nèi)可自發(fā)改善。

這里要說明的是，為什么利培酮、氟哌啶醇和氟奮乃靜阻斷α1受體均強(qiáng)于奎硫平，而鎮(zhèn)靜作用反不如奎硫平?因?yàn)檫@些藥物是高效價(jià)藥物，每天只能服幾毫克到十幾毫克，而奎硫平要服400mg/d，故這些藥物阻斷α1受體的絕對(duì)強(qiáng)度不如奎硫平，鎮(zhèn)靜作用較輕。

3.2 直立性低血壓 奎硫平阻斷α1受體，舒張血管，引起直立性低血壓。因?yàn)榭蚱阶钄唳?受體功能最弱，故直立性低血壓發(fā)生率僅為7%，比氯丙嗪和氯氮平為輕，多見于治療之初或增量較快時(shí)。隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，阻斷α1受體效應(yīng)傾向耐受，故在1～2 周內(nèi)直立性低血壓效應(yīng)傾向自發(fā)改善。

3.3 陰莖異常勃起 迄今為止，尚無(wú)與奎硫平或齊拉西酮相關(guān)聯(lián)的陰莖異常勃起報(bào)告。

4 抗α2受體效應(yīng)

4.1 過度喚醒 奎硫平阻斷去甲腎上腺素(NE)神經(jīng)元突觸前膜上的α2受體，可引起NE 脫抑制性釋放，激動(dòng)突觸后膜α1受體，引起過度喚醒，所以有時(shí)奎硫平治療精神分裂癥時(shí)非但沒有好轉(zhuǎn)，反而引起激越、攻擊或失眠。這里有個(gè)矛盾現(xiàn)象要解釋:就是為什么有的病人引起鎮(zhèn)靜，有的病人引起激越。這取決于具體病人對(duì)奎硫平阻斷哪種NE 受體更敏感，阻斷α1受體更敏感的，引起鎮(zhèn)靜;阻斷α2受體更敏感的，引起激越。臨床經(jīng)驗(yàn)表明，奎硫平引起鎮(zhèn)靜的幾率大約為7/10，引起激越的幾率大約為3/10。

4.2 噩夢(mèng) 汪春運(yùn)報(bào)告1 例病人睡前服奎硫平(思瑞康)100mg/d，每夜都做噩夢(mèng)，改為50mg，2 次/d 時(shí)減輕，停思瑞康后，噩夢(mèng)消失，這是奎硫平阻斷α2受體，引起NE 脫抑制性釋放，激活網(wǎng)狀上行激活系統(tǒng)中的α1受體所致。

4.3 頭痛 奎硫平阻斷α2受體，引起NE 脫抑制性釋放，激動(dòng)突觸后膜α1受體，致顱內(nèi)血管收縮，腦缺血，導(dǎo)致頭痛;相反，奎硫平阻斷α1受體，擴(kuò)張顱內(nèi)血管，腦充血，也導(dǎo)致頭痛，故病人無(wú)論對(duì)奎硫平阻斷α1受體還是阻斷α2受體過于敏感，都導(dǎo)致頭痛，只有當(dāng)阻斷這兩種受體較均衡時(shí)，才不引起頭痛。

4.4 尿頻 喻東山報(bào)告1 例病人服奎硫平(舒思)25mg，2次/d，引起尿頻，每十幾分鐘就要小便一次，這是奎硫平阻斷α2受體，引起NE 脫抑制性釋放，激活膀胱內(nèi)括約肌中的α2受體，引起膀胱內(nèi)括約肌的頻繁收縮所致?？蚱揭鹬袠羞^度喚醒，也是尿頻的原因之一。

5 抗膽堿受體效應(yīng)

5.1 概貌 從理論上講，奎硫平的抗膽堿能較輕，文獻(xiàn)表明，奎硫平的意識(shí)模糊、視物模糊、口干、心動(dòng)過速和便秘不良反應(yīng)較小。對(duì)不能耐受抗膽堿不良反應(yīng)的精神分裂癥病人來(lái)說，奎硫平是一種理想選擇。但臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，部分病人口干主訴特別突出，尤其在治療開始時(shí)。

5.2 認(rèn)知障礙 奎硫平的抗突觸后膜α2受體、抗膽堿能和抗組胺能，可能引起認(rèn)知障礙。汪春運(yùn)(2007)報(bào)告1 例25歲的男性精神分裂癥，在氟奮乃靜癸酸酯(氟癸脂)47.5mg，肌內(nèi)注射，二周一次，苯海索4mg/d 的背景下，加用奎硫平(啟維)100mg/d 至200mg/d，減氟癸酯至42.5mg。4 周后出現(xiàn)看報(bào)紙注意不能集中，看長(zhǎng)句子看不懂，每個(gè)字能看懂，但不理解是什么意思，記憶差，做過的事記不得，腦子一片空白，聽話前聽后忘，將奎硫平150mg/d 漸減至100mg/d，后改為阿立哌唑(博思清)5mg，早。2 周后理解能力接近正常，記憶接近正常，也不感到腦子一片空白。提示奎硫平引起理解困難和記憶減退。

6 抗組胺H1受體效應(yīng)

奎硫平有中度阻斷H1受體效應(yīng)，可引起多吃多睡，而多吃多睡可致中度體重增加，已知奎硫平的體重增加效應(yīng)比典型抗精神病藥重。上市前研究證明，23%的奎硫平治療病人體重增加≥7%，而安慰劑組僅為6%［1］，短期治療時(shí)體重增加3 公斤，長(zhǎng)期治療時(shí)體重增加2～5.6 公斤［2］。

7 其他

7.1 聽力減退 汪春運(yùn)(2007)報(bào)告1 例29 歲的男性精神分裂癥，服用奎硫平(啟維)400mg/d、奮乃靜24mg/d、安膽4mg/d、阿普唑倉(cāng)0.4mg/d、腦復(fù)康2.4g/d，3 個(gè)月后因?yàn)閱⒕S缺貨而換成奎硫平(舒思)400mg/d，2 周后感到旁人說話的聲音明顯變遠(yuǎn)變小，聽不清，為此感到緊張，將舒思降至300mg/d，這種聽力減退效應(yīng)好轉(zhuǎn)，降至250mg/d 時(shí)，聽力恢復(fù)正常。有兩種可能性，一種是舒思的生物利用度比啟維高，等量?jī)稉Q時(shí)增加奎硫平血濃度，而高血藥濃度引起聽力減退;另一種可能性是舒思的賦形劑中含有一種雜質(zhì)，引起聽力減退。

7.2 白內(nèi)障 奎硫平在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中曾引起白內(nèi)障，但在臨床實(shí)驗(yàn)中的眼科不良反應(yīng)與氟哌啶醇無(wú)顯著差異。故認(rèn)為，奎硫平引起的白內(nèi)障幾率與典型抗精神病藥差異不大。但制造商依然推薦，服奎硫平者需定期檢查眼睛。療前作晶狀體檢查，療后每半年復(fù)查一次。

7.3 降低甲狀腺素(T4) 有研究表明，奎硫平能降低血清總T4，機(jī)制不清，兒童和成人服奎硫平，血清游離T4和甲狀腺刺激素一般都在正常范圍內(nèi)。因此，服奎硫平而不服鋰的病人，到3 個(gè)月和1 年時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，如果甲狀腺刺激素升高，每3 個(gè)月復(fù)查一次。如果血清甲狀腺刺激素高于正常范圍，則應(yīng)服甲狀腺素治療。如果甲狀腺刺激素不高于正常范圍，則無(wú)需服甲狀腺素治療［3］。

7.4 QTc間期 已有幾例服奎硫平的病人QTc間期延長(zhǎng)＞60 毫秒，如服奎硫平聯(lián)合酮康唑，則有15%的QTc間期延長(zhǎng)60 毫秒，1 例奎硫平2000mg 過量伴服利培酮的病人，其QTc間期增至537 毫秒［4］，這是引起室性心律失常的潛在閾值，但尚無(wú)奎硫平引起心律改變和心律失常的報(bào)告。

7.5 血脂升高 奎硫平有中度體重增加效應(yīng)，但體重增加與血脂升高僅有弱相關(guān)，匯集3～6 周的安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，阿斯利康制藥公司報(bào)告，用奎硫平治療的病人甘油三酯升高17%，總膽固醇增加11%。此外，奎硫平象奧氮平和利培酮一樣，還明顯降低低密度脂蛋白膽固醇，這對(duì)人體有利。

7.6 妊娠和哺乳 動(dòng)物研究初步表明，奎硫平導(dǎo)致胎兒的骨化降低，增加胎兒和幼小動(dòng)物死亡率。由于奎硫平對(duì)妊娠的安全性尚未確定，故只有當(dāng)療效大于危險(xiǎn)性時(shí)，才用于妊娠婦女。對(duì)哺乳的安全性也未確定，當(dāng)用于哺乳婦女時(shí)，應(yīng)勸其中斷哺乳。目前該藥被歸為C 類藥物(即致畸危險(xiǎn)性不能被排除)。

7.7 肝功能 奎硫平可引起肝臟谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，易感者可升高至100～200，個(gè)別病人可因增量過快而超過1000，臨床經(jīng)驗(yàn)提示，奎硫平的肝功能損害程度與利培酮類似。故對(duì)有肝功能障礙者，用奎硫平應(yīng)謹(jǐn)慎，并定期復(fù)查肝功能和服保肝藥。

7.8 安全性 奎硫平不引起癲癎發(fā)作、粒細(xì)胞缺乏，也不影響凝血因子。由于奎硫平的不良反應(yīng)比氯氮平小，故可用奎硫平添加到氯氮平中去，以降低氯氮平劑量和不良反應(yīng)(如思睡和流涎)，這一觀念已被臨床和文獻(xiàn)支持。

7.9 過量 這方面經(jīng)驗(yàn)有限，已知奎硫平過量時(shí)為藥理效應(yīng)的延伸，如阻斷α1受體引起鎮(zhèn)靜和低血壓效應(yīng)，抗膽堿能引起心動(dòng)過速效應(yīng)等，治療措施仍為支持性治療和隨時(shí)監(jiān)測(cè)，曾有服奎硫平(思瑞康)20 克(是400mg 的50 倍)而完全恢復(fù)的報(bào)告。

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