內(nèi)臟脂肪素及其在腫瘤方面的研究進(jìn)展*

桑偉偉 李森林

(1．泰山醫(yī)學(xué)院，山東 泰安 271016; 2．泰山醫(yī)學(xué)院附屬聊城醫(yī)院消化內(nèi)科，山東 聊城 252000)

內(nèi)臟脂肪素(visfatin)基因是1994年Samal等［1］在人外周血篩選淋巴細(xì)胞cDNA文庫時(shí)分離得到的，可編碼由473個(gè)氨基酸殘基組成的多肽，它是一種二聚體結(jié)構(gòu)，其氨基酸序列在進(jìn)化過程中高度保守，細(xì)菌、魚類、脊椎動(dòng)物海綿動(dòng)物門中都有同源蛋白［2］。內(nèi)臟脂肪素可廣泛表達(dá)于肝臟、肺、脾臟、骨骼肌、胰腺、小腸、脂肪等多種組織器官中的脂肪細(xì)胞因子［3－5］，主要由內(nèi)臟脂肪組織分泌，而不是皮下脂肪，在內(nèi)臟脂肪組織中豐度極高。作為一種重要的脂肪細(xì)胞因子，與肥胖、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化、脂代謝紊亂及腫瘤關(guān)系密切。此外，visfatin可以通過調(diào)節(jié)血管新生、誘導(dǎo)細(xì)胞增殖、減少細(xì)胞凋亡、參與免疫應(yīng)答和炎癥反應(yīng)等方面來參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和多發(fā)轉(zhuǎn)移。現(xiàn)對visfatin與幾種常見腫瘤的關(guān)聯(lián)性及作用機(jī)制作一評述。

1 visfatin與乳腺癌

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，以40～60歲之間、絕經(jīng)前后的婦女發(fā)病率最高，visfatin與乳腺癌之間存在顯著相關(guān)性，Kim JG等人［6］通過研究發(fā)現(xiàn)乳腺癌病人血清visfatin水平顯著高于健康對照組。肥胖是絕經(jīng)后的婦女易患乳腺癌的一個(gè)高危因素，過多的脂肪在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為類雌激素，刺激女性乳腺組織增生。肥大的脂肪細(xì)胞內(nèi)存在缺氧環(huán)境［7］，缺氧誘導(dǎo)因子(HIF-1)表達(dá)增加，既可使腫瘤細(xì)胞耐受缺氧，又可促進(jìn)腫瘤生長、浸潤轉(zhuǎn)移，耐受對腫瘤的放化療等［8］。HIF-1可刺激visfatin mRNA表達(dá)增加，visfatin通過上調(diào)乳腺癌MCF-7細(xì)胞中cyclin D1和cdk2表達(dá)，從而推動(dòng)細(xì)胞周期G1～S階段的進(jìn)展，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的快速增殖。此外，visfatin的表達(dá)也增加了基質(zhì)金屬蛋白酶2、基質(zhì)金屬蛋白酶9和血管內(nèi)皮生長因子基因的表達(dá)，這意味著visfatin在乳腺癌的血管形成和多發(fā)轉(zhuǎn)移方面起著一定作用。

2 visfatin與卵巢癌

Shackelford等人［9］通過研究47例卵巢良性組織標(biāo)本與49例卵巢漿液腺癌組織標(biāo)本中visfatin表達(dá)水平的差異，發(fā)現(xiàn)visfatin在卵巢腺癌組織中超表達(dá)。Visfatin表達(dá)增加，可以促進(jìn)細(xì)胞存活、刺激SirT1活動(dòng)，促進(jìn)血管新生。Stat3是一種癌基因，可起調(diào)節(jié)人體內(nèi)皮細(xì)胞激活的作用，visfatin可通過磷酸化Stat3分子c-末端的酪氨酸，使Stat3分子活化，促進(jìn)IL-6 mRNA及蛋白質(zhì)的表達(dá)。IL-6［10］是一種多功能細(xì)胞因子，具有腫瘤細(xì)胞生長刺激因子的作用，參與腫瘤多發(fā)轉(zhuǎn)移及促進(jìn)其惡化，還具有促進(jìn)血管內(nèi)皮生成的作用。最近一些研究人員［11］表示，卵巢漿液腺癌組織高水平表達(dá)高活性Stat3，并發(fā)現(xiàn)若Stat3表達(dá)活性降低，癌細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)凋亡，因此可以設(shè)想今后腫瘤藥物的研制以活性Stat3為靶點(diǎn)，通過抑制其發(fā)揮作用來阻斷腫瘤細(xì)胞的信號傳遞途徑，從而消除腫瘤。

3 visfatin與胃癌

Nakajima等人［12］通過研究不同 BMI狀態(tài)下visfatin在156例確診胃癌病人與156例健康對照組之間的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)胃癌患者中隨著腫瘤分期的進(jìn)展，BMI值顯著降低，而visfatin表達(dá)水平隨之升高，但BMI與visfatin在實(shí)驗(yàn)組和對照組之間的關(guān)聯(lián)性尚無明確關(guān)系。本實(shí)驗(yàn)中還通過比較38例I期胃癌和健康對照組之間visfatin表達(dá)差異，證實(shí)兩組之間visfatin表達(dá)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Visfatin促進(jìn)胃癌發(fā)生的可能機(jī)制是通過JAK/Stat3途徑、MAPK途徑及ERK1/2信號通路誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞增殖，但是目前信號傳導(dǎo)通路的具體步驟尚不是很明確。Visfatin可以作為判斷胃癌患者預(yù)后及營養(yǎng)狀態(tài)的一項(xiàng)新指標(biāo)，但對胃癌診斷的敏感性及特異性均不是很敏感。

4 visfatin與結(jié)直腸癌

Visfatin可能參與了結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。Nakajima NE等人［13］通過研究115例結(jié)直腸癌患者與115例對照組中visfatin水平，發(fā)現(xiàn)visfatin在結(jié)直腸癌中顯著表達(dá)，且在不同結(jié)直腸癌的進(jìn)展階段中表達(dá)亦有顯著性差異，這種效應(yīng)的產(chǎn)生可能是通過活化ERK1/2途徑及上調(diào)c-fos表達(dá)而誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的增生，進(jìn)而參與結(jié)直腸癌的發(fā)生、轉(zhuǎn)移。此外，visfatin還能通過PI-3K、Rho和Rac依賴的途徑活化早期結(jié)腸癌細(xì)胞，增強(qiáng)PC/AA/C1的侵襲性。Visfatin可能是一種優(yōu)秀的結(jié)直腸癌惡性潛力和階段進(jìn)展的生物標(biāo)記物。

5 visfatin與胰腺癌

胰腺癌是常見的消化系統(tǒng)腫瘤，因其難于被早期發(fā)現(xiàn)，且治療手段有限，是一種幾乎無法治愈的疾病，且5年生存率＜5%，體質(zhì)指數(shù)＞30的肥胖者發(fā)生胰腺癌的危險(xiǎn)性顯著升高，且在胰腺慢性炎癥多的地區(qū)胰腺癌的發(fā)病率較高。IL-1能減弱癌細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的黏附力，使其游離性更強(qiáng)，更具侵襲力［14］。有研究發(fā)現(xiàn)IL-1能夠影響胰腺癌的化學(xué)抵抗方面，進(jìn)而影響胰腺癌蛋白的表達(dá)，可以在此方面尋找新的腫瘤治療靶點(diǎn)。人類胰腺癌細(xì)胞系Colo357通過刺激IL-1產(chǎn)生了visfatin和前列腺素H2合成酶2(PGHS-2)［15］，它們在胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中是至關(guān)重要的蛋白質(zhì)，而visfatin合成后又可進(jìn)一步促進(jìn)IL-1等炎性因子的生成，據(jù)此形成惡性循環(huán)，形成腫瘤微環(huán)境，有人提出了PGHS-2選擇性抑制劑是治療胰腺癌的新靶點(diǎn)，但是一直未得到臨床驗(yàn)證。

6 visfatin與前列腺癌

Visfatin在前列腺癌患者中能夠通過MAPKs、ERK-1/2或p38等信號傳導(dǎo)通路促進(jìn)癌細(xì)胞的生長和存活［16－17］，visfatin 也能夠通過活化 Janus激酶誘導(dǎo)雄激素非依賴的人前列腺癌細(xì)胞PC3的增殖，但對雄激素依賴的LNCaP細(xì)胞卻沒有該效應(yīng)。MMP-2/9是參與細(xì)胞外基質(zhì)破裂的一種很重要的蛋白酶，能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移，visfatin能夠促進(jìn)MMP-2/9的表達(dá)并可增強(qiáng)其活性。此外，visfatin還能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮生長因子、轉(zhuǎn)化生長因子-1等，促進(jìn)癌增殖及轉(zhuǎn)移。

7 visfatin與白血病

Visfatin又稱為尼克酰胺磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶(Nampt)，是生物合成NAD的關(guān)鍵限速酶，在NAD的生物合成、代謝、炎癥反應(yīng)和細(xì)胞增殖、分化、凋亡等諸多領(lǐng)域發(fā)揮重要作用，可能影響糖尿病、肺損傷及惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后方面［18］。Zoppoli G 等人［19］通過研究發(fā)現(xiàn) Nampt抑制劑APO866可以消耗細(xì)胞內(nèi)NAD(+)，在臨床前實(shí)驗(yàn)中顯示出很有研究前途的抗癌活性。在白血病細(xì)胞中，腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體(TRAIL)通過caspase-8/caspase-10途徑與細(xì)胞膜上的DR4、DR5受體相結(jié)合，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，但對大多數(shù)正常細(xì)胞無明顯損傷作用。TRAIL以其高效低毒的生物學(xué)特點(diǎn)，給腫瘤的治療帶來了新的希望。另外可以利用作用于腫瘤細(xì)胞發(fā)生的多個(gè)靶點(diǎn)，如APO866及TRAIL，研制新的更多抗癌新藥物。

8 visfatin與星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤/惡性膠質(zhì)瘤

惡性星形細(xì)胞瘤包括未分化星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤和惡性膠質(zhì)瘤(GBM)，GBM的中位生存期大約1年左右的時(shí)間。Reddy PS等人［20］通過實(shí)時(shí)RT-qPCR檢測visfatin在相對獨(dú)立的腫瘤樣本中的表達(dá)量顯著高于正常大腦組織樣本，且在不同級別星狀細(xì)胞瘤中的表達(dá)也有差異。Visfatin通過催化煙酰胺腺嘌呤二核苷酸代謝過程中的某些限速步驟，促進(jìn)細(xì)胞增殖，但目前具體機(jī)制尚未有更加深入研究。Visfatin是一種潛在的惡性星形膠質(zhì)細(xì)胞瘤血清學(xué)標(biāo)記，亦能夠判斷GBMs的預(yù)后。

綜上所述，visfatin在多種不同類型的腫瘤患者中均有顯著性表達(dá)，且隨腫瘤分期的進(jìn)展、營養(yǎng)狀態(tài)的變化亦有差異性表達(dá)，visfatin是一種很有潛力的腫瘤血清學(xué)標(biāo)記物，能夠協(xié)助了解腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展及判斷腫瘤預(yù)后。雖然目前關(guān)于visfatin在各種腫瘤發(fā)病機(jī)制方面的研究尚不是完全明確，但是visfatin在細(xì)胞增殖、血管新生、物質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)以及其對激素依賴/非依賴的腫瘤發(fā)生中的顯著效應(yīng)足以說明它在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展進(jìn)程中具有十分重要的作用。目前關(guān)于visfatin作用與腫瘤部位靶點(diǎn)的研究也是一項(xiàng)研究熱點(diǎn)，對于研制新的、有效地抗腫瘤藥物提供了新的切入點(diǎn)。我們有理由相信隨著研究的不斷深入，visfatin作用于腫瘤方面的相關(guān)機(jī)制將會(huì)得到進(jìn)一步的闡釋，也將會(huì)研制出更好的腫瘤早期診斷和治療的方法。

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