抗血小板聚集藥物研究進展*

崔廣陽 張敬軍

(泰山醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，山東泰安 271000)

腦血管病是人類死亡的三大疾病之一，全球范圍內(nèi)每年有近500萬人死于腦血管?。?］，腦卒中每年的死亡率為12．7% ～27．2%［2］。我國腦血管病患者約700萬人，每年新發(fā)病例150萬～200萬，死亡患者約100萬［3］?？寡“寰奂幬镌谀X血管病防治中是經(jīng)典老藥，仍是目前國內(nèi)外關(guān)注的熱點之一。本文就抗血小板藥物分類、作用機理、適應(yīng)癥及安全性評價等進展進行綜述。

1 抗血小板藥物分類及其作用機理

經(jīng)典的抗血小板聚集藥物四類:血栓烷 A2(thromboxane A2，TXA2)抑制劑、ADP(adenosine diphosphate)受體拮抗劑、磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)抑制劑和血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa(glycoprotein，GPⅡbⅢa)受體抑制劑。

1．1 血栓烷A2(TXA2)抑制劑 代表藥物阿司匹林(aspirin，ASA)，通過不可逆性抑制環(huán)氧化酶(cycloxygenase，COX)，使血小板內(nèi)花生四烯酸轉(zhuǎn)化TXA2受阻，導(dǎo)致血小板釋放和聚集抑制，阻止血栓形成。COX 有兩種亞型［4］:COX-1和 COX-2，生物學(xué)作用存在差異，血小板只含COX-1，活性被抑后不能重新合成COX-1，抑制作用持續(xù)整個血小板壽命周期，直至新血小板合成;COX-2存在于內(nèi)皮等有核細(xì)胞，介導(dǎo)前列環(huán)素(prostacyclin，PGI2)合成，ASA對COX-2活性抑制，但內(nèi)皮細(xì)胞可重新合成COX-2。常規(guī)劑量ASA對具抗栓作用的PGI2影響較小，小劑量ASA即可最大程度的抑制TXA2和最低限度影響PGI2，達(dá)到較理想的抗栓效果。

1．2 ADP受體拮抗劑 代表藥物氯吡咯雷(clopidogre1)、噻氯匹定、坎格雷洛及普拉格雷。ADP本身是較弱的血小板激活劑，卻是血小板激活中的必需因子，可增強其他激活劑作用，與血小板ADP相應(yīng)受體結(jié)合使血小板形態(tài)變化，產(chǎn)生誘導(dǎo)聚集。抑制ADP受體可有效抑制血小板聚集，受體類型包括P2Y1、P2Y12和P2X1受體。P2Y1存在于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板，而拮抗劑的主要作用靶點是P2Y12受體，該受體僅存在于血小板膜，故可抑制血小板聚集但不影響ADP介導(dǎo)的血管反應(yīng)。ADP與P2Y12受體的結(jié)合引起血小板不可逆聚集及介導(dǎo)TXA2產(chǎn)生，參與血小板激活后α顆粒釋放及P選擇蛋白的表達(dá)，對剪切力誘導(dǎo)的血小板聚集也有意義。

氯吡格雷［5］是ADP受體拮抗劑代表藥物，體內(nèi)經(jīng)細(xì)胞色素P450氧化酶氧化成活性代謝產(chǎn)物，活化巰基基團與P2Y12受體半胱氨酸殘基形成二硫鍵，對ADP與其受體不可逆阻斷。不影響COX活性，可減弱其他激活劑通過ADP途徑引起的血小板聚集，對花生四烯酸、腎上腺素、凝血酶、膠原等誘導(dǎo)血小板聚集有抑制作用。據(jù)藥代動力學(xué)研究報道，氯吡格雷75 mg劑量產(chǎn)生最大血小板抑制時間為3～5 d;負(fù)荷劑量(300 mg)6 h內(nèi)產(chǎn)生明顯抑制，24 h達(dá)最大效應(yīng);600 mg時可在2～8 h達(dá)最大抑制。坎格雷洛直接作用于P2Y12受體，化學(xué)結(jié)構(gòu)與三磷酸腺苷類似。普拉格雷是新噻吩吡啶類衍生物，新型P2Y12受體拮抗劑，抑制血小板水平有效持久，作用較有效劑量的氯吡格雷速率更快。

1．3 磷酸二酯酶抑制劑 主要藥物［6］雙嘧達(dá)莫(dipyridamole)和西洛他唑(cilostazol)。通過抑制血小板PDE活性，阻止cAMP降解，使cAMP增高，抑制多種因素所致的血小板聚集釋放。雙嘧達(dá)莫還能抑制紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮對腺苷攝取代謝，激活血小板腺苷環(huán)化酶增高cAMP的濃度，增強內(nèi)源性PGI2活性和抑制TXA2形成。西洛他唑［7］是可逆性的抑制劑，能同時抑制PDE-3并有腺苷酸再攝取作用，可作用于血小板衍生生長因子，抑制血管平滑肌細(xì)胞增生并能直接舒張血管。

1．4 血小板膜糖蛋白ⅡbⅢa(GPⅡbⅢa)受體［8］拮抗劑 目前主要有3類藥物，抗體類如阿昔單抗(abciximab)、肽類如埃替巴肽和非肽類如替羅非班等。GPⅡbⅢa受體是ADP、凝血酶、TXA2等誘導(dǎo)血小板發(fā)生聚集的最后共同通路，血小板聚集需通過該受體與相鄰血小板經(jīng)配體連接。正常穩(wěn)定的GPⅡbⅢa受體［9］空間構(gòu)象，在血漿中血小板誘導(dǎo)劑與相應(yīng)受體結(jié)合后，空間構(gòu)型改變活化暴露，纖維蛋白原中RGD(精-甘-天冬氨酸)序列與暴露活化的GPⅡbⅢa受體結(jié)合，同時結(jié)合了2個以上血小板激活的GPⅡbⅢa受體，血小板交聯(lián)形成血栓。GPⅡbⅢa受體拮抗劑阻斷纖維蛋白原配體與GPⅡbⅢa受體特異結(jié)合，有效抑制各種血小板激活劑誘導(dǎo)的聚集，是目前抗血小板藥物中作用最強的藥物。多種黏附蛋白(纖維蛋白原、vWF、纖維粘連蛋白等)含RGD序列，是活化的GPⅡbⅢa受體的特異性識別、結(jié)合位點，RGD序列具抗血栓靶向性，與血栓部位活化的血小板結(jié)合，對循環(huán)中的血小板沒有影響。

2 抗血小板藥物在神經(jīng)系統(tǒng)方面主要適應(yīng)證

抗血小板藥物的應(yīng)用應(yīng)根據(jù)個體化風(fēng)險和耐受程度選擇藥物［10］，ASA［8］是唯一用于一級預(yù)防的抗血小板藥物，ASA或ASA聯(lián)合雙密達(dá)莫緩釋片或氯吡格雷單一療法可作非心源性栓塞和短暫性腦缺血發(fā)作(transient ischemic attack，TIA)二級預(yù)防首選。噻氯匹定因其副作用未被推薦優(yōu)先使用。研究［11］報道西洛他唑有抗血小板聚集和擴張血管以及出血并發(fā)癥少等特點，其詳細(xì)的臨床資料待進一步研究證實。

2．1 急性缺血性腦血管病的應(yīng)用 大樣本研究急性缺血性腦血管病48 h內(nèi)服用ASA可顯著降低隨訪期末病死和致殘率，減少復(fù)發(fā)，輕度增加癥狀性顱內(nèi)出血風(fēng)險［12］。目前無其他抗血小板藥物大樣本急性期腦血管病隨機對照試驗研究。不符合溶栓適應(yīng)證且無禁忌證的急性缺血性腦血管病患者應(yīng)盡早予以ASA 150～300 mg/d(Ⅰ級推薦，A級證據(jù))，急性期后予以預(yù)防劑量(50～150 mg/d);不能耐受ASA者考慮氯吡格雷等治療(Ⅲ級推薦，C級證據(jù))。國外進行的新型抗血小板藥物阿昔單抗的Ⅲ期試驗研究因患者顱內(nèi)出血發(fā)生率增加，未能證實其靜脈治療用于急性缺血性腦血管病的安全和有效性［13］。

2．2 腦血管疾病一級預(yù)防的應(yīng)用 阿司匹林抗栓對照試驗證據(jù)顯示ASA對動脈粥樣硬化所有事件(腦梗死、外周動脈疾病、冠心病事件等)均具療效，是唯一的抗血小板一級預(yù)防用藥，國外6項RCT匯總，納入中危至高?；颊?5456例，服用ASA 75～500 mg，3.6～6．3年隨訪，肯定了ASA一級預(yù)防的作用。ASA使女性腦卒中危險降低17%，心血管事件危險降低12%，男性心血管事件危險降低14%，心肌梗死危險降低32%。2009年英國抗栓試驗協(xié)作組［14］6項ASA卒中一級預(yù)防研究Meta分析，與對照組相比ASA未顯著減少嚴(yán)重血管事件，但多數(shù)大宗RCT研究ASA一級預(yù)防用藥的地位不可撼動。其他的抗血小板藥物一級預(yù)防，目前缺乏循證依據(jù)。

2．3 腦血管疾病二級預(yù)防的應(yīng)用 腦卒中等血管事件患者10年后較相同年齡和性別新發(fā)腦血管病人群再次發(fā)生腦血管病的風(fēng)險高6倍［15］，TIA患者3個月后較1周內(nèi)再發(fā)腦血管事件高10．5%。研究表明10年死于腦血管病再發(fā)的風(fēng)險約23%，因此二級預(yù)防至關(guān)重要。研究報告對145項RCT、超過10萬例患者Meta分析，ASA二級預(yù)防腦血管事件發(fā)生危險降低22%;高?；颊咝哪X血管事件發(fā)生危險性降低32%;匯總不同結(jié)果，非致死性腦血管病減少25%。英國抗栓試驗協(xié)作組［14］二級預(yù)防研究Meta分析，ASA組每年嚴(yán)重血管事件絕對減少非常明顯，6．7%(對照組8．2%)，腦血管和冠脈事件減少約1/5，未見出血性腦血管事件顯著變化。

氯吡格雷經(jīng)循證資料證實作用相等或優(yōu)于ASA［8］，高危患者(腦血管病、冠心病、外周動脈疾病或糖尿病)可能更有效。氯吡格雷與ASA預(yù)防缺血性腦血管事件比較研究，ASA 325 mg/d組，氯吡格雷75 mg/d組，隨訪1～3年，兩藥預(yù)防腦血管事件療效相似，事件發(fā)生率分別7.71%和7.15%;總的不良和出血事件中沒有顯著性差異(ASA 9．28%，氯吡格雷9．27%)。

雙嘧達(dá)莫［8］減少血管性事件的發(fā)生率，但可能增加穩(wěn)定性心絞痛患者運動誘導(dǎo)的心肌梗死發(fā)生率，主張合并冠心病或可疑冠心病的腦卒中患者單用ASA。ASA和雙嘧達(dá)莫緩釋劑聯(lián)合防治缺血性腦卒中，效果可能較單用ASA好，未見更多的出血副反應(yīng)，主要出血事件風(fēng)險可能高于氯吡格雷［15］。

3 抗血小板藥物安全性評價

抗血小板治療用藥需掌握獲益和風(fēng)險度，代表藥物ASA最常見的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)、黏C膜損傷、消化性潰瘍，長期大劑量可致胃炎、消化道出血等［16］。高齡患者、消化道疾病史、皮質(zhì)類固醇、抗凝血劑聯(lián)合使用和Hp感染等是高危險的因素。亞洲人群的安全性研究資料報道，ASA與安慰劑相比未見顯著增加的消化道和顱內(nèi)出血風(fēng)險。

3．1 顱外出血及消化道癥狀 國內(nèi)報道ASA可致?輕度消化不良(31%)，致命性出血和穿孔(3%)，低于100 mg/d劑量出血發(fā)生率1．56%，大于200 mg/d為2．29%。研究認(rèn)為ASA相比安慰劑使1000人每年增加1．2例消化道大出血。Campbell等［17］認(rèn)為小劑量ASA副作用較低，ASA 30 mg/d的胃腸道不良反應(yīng)低于300 mg/d，300 mg/d所致胃腸道不良反應(yīng)低于1500 mg/d，不良反應(yīng)存在劑量依賴效應(yīng)。高危病人長期低劑量ASA使顱外出血(主要是胃腸道)風(fēng)險增加近2倍。國外女性健康研究(Women’s Health Study，WHS)報道ASA和安慰劑組胃腸道出血發(fā)生率為4．6%和3．8%，主要差異在于非致死性胃腸道出血增加，致死性出血沒有顯著差異。美國醫(yī)師保健研究(Physicians Health Study，PHS)報道小劑量ASA(75～325 mg/d)增加胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率約0．5%。Hp感染或消化性潰瘍史、合用非甾體抗炎藥及其他抗栓藥物、血液病、肝病等，出血的發(fā)生率高于安慰劑對照組。氯吡格雷可延緩潰瘍的愈合，Gellatly［18］對已愈合潰瘍患者服用氯吡格雷(75 mg/d)1年回顧研究，消化道出血發(fā)生率8．6% ～13．6%。抗血小板藥物可引起少量鼻出血增加，但小劑量ASA和氯吡格雷發(fā)生鼻出血相對危險度比較未見到顯著性差異。

3．2 顱內(nèi)出血風(fēng)險 美國抗血栓藥物應(yīng)用發(fā)現(xiàn)每年可導(dǎo)致約7000多例顱內(nèi)出血患者，約有0．3% ～0．6%的顱內(nèi)出血率，但其中有較多抗凝和抗血小板藥物聯(lián)合用藥者，研究顯示低劑量ASA聯(lián)合氯吡格雷較單用氯吡格雷增加61%的顱內(nèi)出血風(fēng)險。國外關(guān)于ASA嚴(yán)重出血的薈萃分析，ASA相比安慰劑使每千人每年增加約0．3例顱內(nèi)出血;抗栓協(xié)作組薈萃分析也顯示，ASA增加顱內(nèi)出血絕對值每1000例患者中服藥3～5年增加1例，但是其中包含部分早期大劑量ASA(325～1300 mg/d)的臨床資料。腦血管病合并高血壓患者需注意血壓的控制，合并糖尿病患者顱內(nèi)出血隨著高血壓存在而增加［7］，抗血小板藥物安全用藥需結(jié)合高齡、遺傳、高血壓、糖尿病等具體情況采取個體化措施。目前小劑量ASA(75～150 mg/d)未見證據(jù)顯示顯著增加腦出血的發(fā)生率，WHS研究和 PHS研究等多項小劑量ASA隨機對照研究中ASA未發(fā)現(xiàn)顯著增加顱內(nèi)出血的發(fā)生率。

腦血管病是常見病、多發(fā)病，目前抗血小板聚集藥物仍是防治腦血管病的主要藥物。隨著抗血小板聚集藥物的研究進展，將逐步研制更加高效且毒副作用更少的抗血小板聚集藥物，造福腦血管病患者。

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