垂體功能低下小兒并發(fā)不明原因肝硬化的臨床報(bào)告

邢燕 劉昱 王艷 張?jiān)トA 高麗

嬰兒肝炎綜合征是一種嬰兒期發(fā)病伴有肝細(xì)胞性黃疸、病理性肝臟腫大及血清肝酶異常升高的臨床綜合征。其病因復(fù)雜繁多，包括感染、遺傳性代謝缺陷、肝內(nèi)外膽管及肝間質(zhì)發(fā)育障礙等。本文報(bào)道先天性腦垂體功能低下小兒并發(fā)肝硬化1例。

病例摘要 患兒男，5歲。因多飲、多尿2年半，伴嘔血、便血半年入院?；純?歲半開(kāi)始出現(xiàn)多飲、多尿，發(fā)現(xiàn)肝脾腫大，查ALT 43U/L，AST 47U/L，GGT 1174U/L，總膽汁酸（TBA）49.7μmol/L，堿性磷酸酶（ALP） 634U/L?？故雀尾《究贵w陰性，銅藍(lán)蛋白正常，骨髓穿刺示大致正常（鐵染色正常，未見(jiàn)異常細(xì)胞），腹部B超示肝臟實(shí)質(zhì)彌漫性損傷，脾臟腫大。2歲半時(shí)第一次肝穿示肝內(nèi)膽管損傷，膽管反應(yīng)性增生。頭顱MRI提示：垂體發(fā)育不良。血紅蛋白88g/L，呈小細(xì)胞低色素性，心肌酶、腎功能大致正常。既往有反復(fù)呼吸道感染史，每年7～8次上呼吸道感染，2次肺炎。較同齡兒童生長(zhǎng)落后，體格發(fā)育偏小，體重和身高均低于同齡兒童的平均值。智商尚可。4歲半時(shí)反復(fù)出現(xiàn)黑便，伴嘔血，經(jīng)治療好轉(zhuǎn)，行上消化道造影提示食管靜脈曲張。為求進(jìn)一步診治，來(lái)我院就診，門(mén)診以肝硬化收住入院。查體：體溫 37.6℃，脈搏 120次/分，呼吸 26次/分，BP110/70mmHg。體重11Kg，身高93cm。發(fā)育偏小，體型消瘦，神志清，精神欠佳。全身皮膚、粘膜無(wú)皮疹、黃染。皮下脂肪薄。鞏膜無(wú)黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑2mm，對(duì)光反射靈敏，咽稍紅，雙側(cè)扁桃體無(wú)腫大。頸軟，雙肺呼吸音粗糙，無(wú)啰音。心音有力，心率120次/分，律齊，無(wú)雜音。腹稍隆，腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛，肝肋下5cm，劍突下2cm，脾肋下2cm，質(zhì)硬。雙側(cè)隱睪，肛門(mén)未見(jiàn)異常，脊柱四肢無(wú)畸形及活動(dòng)障礙。神經(jīng)系統(tǒng)查體無(wú)異常。輔助檢查：B超示肝實(shí)質(zhì)彌漫性損傷，脾稍大。胸片示雙肺感染。IgG4.26g/L，IgA0.441g/L。ALT 93U/L，AST 128U/L，GGT 748U/L，TBA 14.2μmol/L，ALP 577U/L，膽紅素正常，總蛋白、白蛋白和球蛋白均正常。大便潛血（+）。血常規(guī)：白細(xì)胞5.22×109/L，血紅蛋白 67g/L，呈小細(xì)胞低色素性貧血，血小板 139×109/L。凝血功能、腎功能、銅藍(lán)蛋白、自身抗體譜、多種嗜肝病毒、細(xì)菌和寄生蟲(chóng)等病原學(xué)檢查、PPD試驗(yàn)、血沉、C反應(yīng)蛋白、ASO、心肌酶、尿常規(guī)均正常。頭顱MRI提示垂體發(fā)育不良。肝穿活檢示肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，假小葉形成。診斷肝硬化并發(fā)上消化道出血，肺炎，垂體疾病，經(jīng)過(guò)輸血、止血、保肝、抗感染治療，消化道出血及肺炎稍好轉(zhuǎn)而出院。

討論 感染及遺傳代謝等因素均可引起嬰兒肝炎[1，2]，但迄今為止，關(guān)于嬰兒內(nèi)分泌系統(tǒng)尤其是垂體功能低下并發(fā)肝炎肝硬化的報(bào)道及研究甚少。2000年Spray等人報(bào)道了12例先天性垂體功能減低引起的嬰兒肝炎，并隨訪(fǎng)觀(guān)察到學(xué)齡前。發(fā)現(xiàn)除一例因胎盤(pán)早剝而行剖宮產(chǎn)外，其他均為足月順產(chǎn)，但患兒均表現(xiàn)為生長(zhǎng)發(fā)育落后、或隱睪、前囟隆起、喂養(yǎng)困難、肌張力低下或視神經(jīng)發(fā)育不全及嬰兒肝炎綜合征。在這些患兒均排除了垂體以外因素引起的黃疸。其中7例垂體功能減低，給予甲狀腺素（100μg.m2-1·d-1）或 /和氫化可的松（10～15mg.m2-1·d-1）及生長(zhǎng)激素（0.5U.Kg-1體重）替代治療6周，肝功能全部正常。然而，有4例垂體功能減低患兒，在疾病早期未引起家長(zhǎng)注意，只是不明原因的轉(zhuǎn)氨酶升高持續(xù)存在，直到14個(gè)月至3歲才確診為垂體功能低下，給予激素治療6周，異常的肝功能化驗(yàn)轉(zhuǎn)為正常。但有1例5歲才確診為垂體功能減低者給予替代治療無(wú)效，患兒已經(jīng)發(fā)生門(mén)脈高壓性肝硬化，但肝移植獲得了成功[3]。2005年，Aye Nyunt等人隨訪(fǎng)類(lèi)似患兒至成人期，發(fā)現(xiàn)垂體功能低下不僅僅是嬰兒肝炎的原因之一，而且亦是青年人肝硬化的原因[4]。Gǒnc等人（2006）亦報(bào)道嚴(yán)重皮質(zhì)醇缺乏是嬰兒膽汁淤積性肝炎的重要原因[5]。2007年Yutaka等人發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)激素缺乏患者常伴肝功能異常、高血脂及非酒精性膽汁淤積性肝硬化，給予6個(gè)月生長(zhǎng)激素替代治療后明顯緩解了肝硬化及異常的血脂譜，可能與生長(zhǎng)激素能明顯減輕自由基應(yīng)激反應(yīng)有關(guān)[6]。

本例患兒自幼生長(zhǎng)發(fā)育遲緩、隱睪、多飲多尿及核磁共振成像顯示垂體發(fā)育不良，GGT、TBA、ALP升高大于轉(zhuǎn)氨酶升高，提示膽汁淤積性肝炎[7]。膽汁形成包括肝臟細(xì)胞膜對(duì)膽鹽攝取、肝細(xì)胞對(duì)膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)及毛細(xì)膽管膜對(duì)膽汁酸的分泌，分泌至毛細(xì)膽管，儲(chǔ)存在膽囊，經(jīng)膽總管流入十二指腸等過(guò)程。垂體功能低下時(shí)各種激素減少可能阻礙了膽汁酸在肝臟的攝取、轉(zhuǎn)運(yùn)及分泌[3]，而有報(bào)道膽汁酸具有促進(jìn)肝星狀細(xì)胞增殖的作用，還能提高該細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)能力，這種作用是通過(guò)促進(jìn)p38和JNK的磷酸化而實(shí)現(xiàn)的，提示膽汁酸可能通過(guò)調(diào)控p38和JNK的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而促進(jìn)肝纖維化的形成[8]。該患兒隨年齡增長(zhǎng) GGT、TBA、ALP 持續(xù)高水平，ALT、AST 進(jìn)行性升高，且AST/ALT比例進(jìn)行性升高。GGT、TBA、ALP如前所述是膽汁淤積的指標(biāo)，ALT是引起肝細(xì)胞損傷最特異的指標(biāo)[9]，說(shuō)明膽汁淤積已經(jīng)開(kāi)始損傷到肝細(xì)胞了，而AST/ALT比例升高常常是肝硬化的指標(biāo)[10]，這與患兒臨床過(guò)程及肝穿結(jié)果亦相符。

本例患兒銅藍(lán)蛋白及骨髓鐵染色均正常。因此，某些物質(zhì)代謝過(guò)程障礙如銅代謝障礙引起的肝豆?fàn)詈俗冃?、鐵代謝障礙引起的血色病[11]，后者再引起垂體疾病的可能性小。多次肝穿及骨髓檢查除肝硬化外未發(fā)現(xiàn)其它異常細(xì)胞，因此不支持血液病、淋巴瘤、脂質(zhì)沉積癥、糖原貯積癥及噬血綜合征等引起的肝臟表現(xiàn)。該患兒早期因垂體疾病的臨床表現(xiàn)隱蔽而未引起家長(zhǎng)注意，至2歲半因并發(fā)肝脾腫大、上消化道出血等肝硬化表現(xiàn)時(shí)始就診，與上述Spray等人報(bào)道的1例先天性垂體功能減低引起的嬰兒肝炎相似，亦為5歲才確診為垂體功能減低，給予激素替代治療，而患兒已經(jīng)發(fā)生門(mén)脈高壓性肝硬化，激素治療6周無(wú)效而行肝移植。據(jù)報(bào)道，在生后3個(gè)月內(nèi)（最遲3歲）早期發(fā)現(xiàn)垂體及肝功能異常，并給予6周激素替代治療（生長(zhǎng)激素可以1歲后用）尚有逆轉(zhuǎn)肝功能異常和防止肝硬化進(jìn)程的可能[1]，大于3歲者多因并發(fā)肝硬化而將喪失內(nèi)科治療的時(shí)機(jī)[1]。因此，對(duì)于生后不明原因的生長(zhǎng)發(fā)育落后、雙目追視物差、肌張力改變、喂養(yǎng)障礙、反復(fù)感染及隱睪的患兒，應(yīng)警惕垂體功能低下并發(fā)膽汁淤積性肝炎的可能，應(yīng)予早期影像學(xué)及化驗(yàn)檢查垂體功能和肝功能，并進(jìn)行定期隨訪(fǎng)和動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，以早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期干預(yù)，對(duì)緩解患兒肝功能損傷，早期糾正肝功能異常和延緩甚至避免其進(jìn)展至肝硬化有重要的意義。

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