伴急性腎功能衰竭的非創(chuàng)傷性橫紋肌溶解癥的治療進(jìn)展

王 冬，柯曉安，陸 鳴

橫紋肌溶解癥(rhabdomyolysis，RM)是指各種原因引起的橫紋肌細(xì)胞損傷致細(xì)胞膜完整性改變，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)崩解后釋放入細(xì)胞外液所引起的臨床綜合征，據(jù)病因可分為創(chuàng)傷性和非創(chuàng)傷性。RM是引起急性腎功能衰竭(acute renal failure，ARF)很重要的原因之一，發(fā)生率為4% ～33%[1］。隨著診斷水平的提高，該病的早期診斷率逐漸提高。本文綜合近年文獻(xiàn)，就非創(chuàng)傷性RM(nontraumatic rhabdomyolysis，NRM)的概念、病因、發(fā)病機(jī)制、臨床特征及防治作一概述，以指導(dǎo)臨床工作和科學(xué)預(yù)防。

1 概念

RM是橫紋肌損傷后釋放大量肌紅蛋白、肌酸磷酸激酶(CPK)、乳酸脫氫酶(LDH)進(jìn)入外周血的臨床癥候群，是ARF重要的原因之一[2］。其特征為血清肌酸激酶升高，血清肌球蛋白升高及肌球蛋白尿，典型臨床表現(xiàn)為肌痛、腫脹、棕色尿[3］。1941年，Bywater和 Beall命名由外傷擠壓造成的ARF為“擠壓綜合征”，之后醫(yī)學(xué)界將非外傷因素引發(fā)的肌紅蛋白尿?qū)е碌腁RF稱之為NRM性腎功能衰竭，使之有別于擠壓綜合征[4］。

2 病因

RM的高危因素包括遺傳性的糖原和脂代謝失調(diào)，文獻(xiàn)報(bào)道較多的病因包括肌肉活動(dòng)、直接肌肉損傷、缺血、免疫性疾病、代謝紊亂、藥物、中毒、感染、遺傳疾病、高熱等[5］。

2.1 肌肉活動(dòng)所致的NRM 過量的劇烈運(yùn)動(dòng)或軍事訓(xùn)練、舉重、馬拉松長跑等，尤其在悶熱潮濕的環(huán)境下易導(dǎo)致NRM的發(fā)生。有研究報(bào)道1名29歲平素不經(jīng)常運(yùn)動(dòng)的女性進(jìn)行正常健身活動(dòng)時(shí)也引起了NRM[3］。

2.2 用藥引起的NRM 能引起NRM的藥物主要有:(1)他汀類降脂藥物，近年有報(bào)道他汀類藥物引起RM的發(fā)病率高達(dá)0.5% ～1.0%，這類藥物包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀，在藥物的治療劑量時(shí)出現(xiàn)，可發(fā)生于用藥后36 h～24個(gè)月不等，大部分發(fā)生在3個(gè)月后。若同時(shí)服用環(huán)孢素、煙酸衍生物、伊曲康唑、紅霉素、克拉霉素、阿奇霉素等影響細(xì)胞色素P450酶系的藥物時(shí)更易發(fā)生。(2)β2受體激動(dòng)劑特布他林可引起NRM，可能是由于這類藥物的高動(dòng)力作用如震顫和激動(dòng)等可致橫紋肌損害。(3)苯丙胺(安非他明)有明顯的α-腎上腺能介導(dǎo)的血管痙攣?zhàn)饔?，是引起RM的發(fā)病機(jī)制之一[5］。(4)藥物濫用可致肌損害，其作用機(jī)制與藥物誘導(dǎo)昏迷或活動(dòng)過度有關(guān)。阿片類如雙醋嗎啡(海洛因)和美沙酮、巴比妥類和苯二氮類過量致昏迷可發(fā)生RM和ARF。(5)至少20%的急性RM與乙醇有關(guān)，飲用大量乙醇的健康人可出現(xiàn)組織學(xué)肌肉病變。亞臨床表現(xiàn)或明顯的RM常見于酗酒者。

2.3 急性中毒 一氧化碳中毒、有機(jī)磷中毒、甲丙氨酯中毒均可引起NRM。此外嚴(yán)重毒蛇咬傷、嚴(yán)重毒蜂刺傷、服食有毒菌類植物等亦可導(dǎo)致RM。有報(bào)道1例雙黃連注射液中毒引起NRM[6］。近期有報(bào)道食用小龍蝦導(dǎo)致NRM，從現(xiàn)有的調(diào)查資料和國內(nèi)外的情況來看，食用小龍蝦后會(huì)不會(huì)發(fā)生RM，與食用量和個(gè)體差異有關(guān)系，但是這種風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)該很低。2.4 感染因素引起的NRM (1)細(xì)菌感染:主要以肺炎球菌和軍團(tuán)菌感染為主要致病菌，其中軍團(tuán)菌感染占50%，且以年輕男性為主，具有軍團(tuán)菌肺炎、急性RM和ARF三聯(lián)征的患者死亡率高達(dá)40%，而由肺炎球菌引起的RM的死亡率為25%[7］。(2)病毒感染:流感病毒是引起RM的最常見的病毒;單純皰疹病毒、EB病毒、柯薩奇病毒、艾滋病病毒引起NRM也有報(bào)道，但其確切的發(fā)病機(jī)制尚不明確[8］。(3)其他:瘧原蟲和鉤端螺旋體感染后發(fā)生的RM往往病情較重，易發(fā)生多器官臟器衰竭[7］。

2.5 其他 某些遺傳性疾病如棕櫚酰肉毒堿轉(zhuǎn)移酶、呼吸鏈酶缺乏，肌酸磷酸化酶、磷酸果糖激酶、α-葡萄糖苷酶等缺乏造成的代謝失調(diào)均可能導(dǎo)致NRM。代謝性的疾病如糖尿病酮癥酸中毒、糖尿病高滲性昏迷、甲狀腺機(jī)能減退、低鉀低磷等均可導(dǎo)致NRM。

3 發(fā)病機(jī)制

NRM的發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，結(jié)合多年臨床觀察，損傷主要分為肌損傷和腎損傷。

3.1 肌損傷多發(fā)因素 (1)肌肉損傷:過量運(yùn)動(dòng)或軍事訓(xùn)練等由于能量代謝的底物利用障礙或缺乏，造成肌肉缺血和缺血再灌注損傷，肌肉經(jīng)過高強(qiáng)度反復(fù)牽拉收縮，導(dǎo)致橫紋肌結(jié)構(gòu)受損[9］。研究表明，肌肉缺血2 h即出現(xiàn)肌細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的損傷，但代謝功能尚可以完全恢復(fù);缺血超過7 h將造成不可逆的肌肉損傷。當(dāng)缺血肌肉再灌注時(shí)，再灌注后組織內(nèi)ATP耗竭，肌酸磷酸激酶水平下降，糖原儲(chǔ)存減少，導(dǎo)致肌肉進(jìn)一步損傷;另一方面由于缺血再灌注后白細(xì)胞、白三烯、補(bǔ)體因子等其他炎癥介質(zhì)的介導(dǎo)，脂質(zhì)過氧化物的損害使毛細(xì)血管通透性增高，造成局部水腫，同時(shí)激活中性粒細(xì)胞進(jìn)一步加重肌肉的損傷。(2)氧自由基損傷:肌肉缺血時(shí)氧自由基及脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生增多，損害了細(xì)胞膜正常的流動(dòng)性和滲透性，自由基與巨噬細(xì)胞作用加劇了對(duì)脂質(zhì)膜的損害，導(dǎo)致細(xì)胞水腫。(3)細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載:肌肉的缺血損傷可直接導(dǎo)致其各種病理變化的發(fā)生，使Ca2+內(nèi)流增多，細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載繼發(fā)細(xì)胞功能失調(diào)，磷酸化酶、蛋白酶、核酸酶被激活，細(xì)胞膜被降解，細(xì)胞呼吸抑制ATP生成減少。酶的激活需要更多的能量，加劇缺血細(xì)胞能量危機(jī)，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[5］。

3.2 腎臟損傷的發(fā)病機(jī)制 (1)有效循環(huán)血量不足，直接導(dǎo)致腎缺血。一方面運(yùn)動(dòng)后大量出汗，高熱脫水直接導(dǎo)致循環(huán)血量減少，另一方面肌損傷后大量液體積聚在損傷的肌肉組織中，進(jìn)一步導(dǎo)致腎缺血。(2)肌紅蛋白的亞鐵血紅素在腎小管損傷中起重要作用，除肌紅蛋白管型造成腎小管堵塞外，近期發(fā)現(xiàn)血紅素可誘發(fā)自由基形成，引起腎小管上皮氧化損傷。(3)肌損傷后細(xì)胞壞死釋放器內(nèi)容物經(jīng)靜脈回流吸收入血液循環(huán)造成酸中毒等。(4)另外，近期有報(bào)道:1例無氧運(yùn)動(dòng)后發(fā)生嚴(yán)重腰痛但未伴有RM的ARF，可能是無氧運(yùn)動(dòng)引起的[10］。

4 臨床特征及防治

4.1 NRM并發(fā)ARF的臨床特征 通常有如下特點(diǎn):(1)肌球蛋白血癥及肌球蛋白尿，血肌球蛋白陽性率為50%，當(dāng)肌肉損傷100 g，肌球蛋白水平超過0.5～1.5 mg/dl時(shí)開始從腎臟濾出，出現(xiàn)肌球蛋白尿，當(dāng)肌球蛋白尿?qū)е履虺首厣蚝谏珪r(shí)，提示已發(fā)生或即將發(fā)生腎臟損傷[11］。(2)血生化的變化:早期由于細(xì)胞的破裂，細(xì)胞內(nèi)鉀、磷入血導(dǎo)致血鉀、血磷進(jìn)行性升高，血清鈣降低，進(jìn)入多尿期后血磷降低、沉積的磷酸鈣被吸收，成為反跳性高鈣。(3)血清酶升高是并發(fā)ARF的重要特征，重癥ARF患者的血清酶升高幅度大，其CK值升高均高于正常10倍以上，CPK的增高與血肌酐及尿酸呈正相關(guān)，與血鈣離子呈負(fù)相關(guān)。(4)除了實(shí)驗(yàn)室檢查特征外患者多出現(xiàn)局部肌肉疼痛、腫脹，運(yùn)動(dòng)時(shí)出現(xiàn)一過性意識(shí)障礙，嚴(yán)重者可出現(xiàn)昏迷、抽搐，棕色或黑色尿，表現(xiàn)為多器官損壞。(5)肌肉損害釋放大量的肌酸在血液中轉(zhuǎn)變?yōu)榧◆蔔RM時(shí)肌酐的增高多大于尿素的增高，還可表現(xiàn)高尿酸血癥[11］。

4.2 NRM并發(fā)ARF的防治 目前尚無特效的臨床防治措施，只有早期正確的診斷、及時(shí)的處理并發(fā)癥，防止病情進(jìn)一步發(fā)展到ARF和多器官衰竭才能取得較好的療效。(1)一般治療:確診后給予補(bǔ)充溶液，高熱量、大量的維生素等對(duì)癥支持治療。靜脈滴注5%碳酸氫鈉250～750 m l以堿化尿液，減少管型形成和腎損傷。早期應(yīng)用2～10μg/(kg·min)多巴胺可增加腎血流量。近期有研究表明維生素C作為一種抗氧化劑在消除自由基方面起主要作用。研究人員利用老鼠進(jìn)行甘油所致的肌紅蛋白尿ARF模型研究，通過測定血中尿素氮、肌酐水平以及超氧化物岐化酶、過氧化物酶在腎臟組織中的活性，發(fā)現(xiàn)在使用維生素C治療的動(dòng)物中，部分腎功能及形態(tài)學(xué)的衰退得到了修復(fù)。就此而言，其在RM所導(dǎo)致的肌紅蛋白尿ARF的治療中有著一定的治療前景。(2)血液凈化治療:一旦患者確診為ARF，應(yīng)盡早行血液凈化治療，可行每日透析，也可采用連續(xù)性血液濾過治療。各種血液凈化方式均可獲得顯著療效。

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