缺血修飾白蛋白對急性冠狀動脈綜合征早期診斷及預(yù)后的研究

繆 捷，吳小慶

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無錫市人民醫(yī)院，江蘇 無錫 214000）

急性冠狀動脈綜合征（ACS）是冠狀動脈內(nèi)粥樣硬化斑塊破裂、表面破損或出現(xiàn)裂紋，繼之出血和血栓形成，造成冠狀動脈完全或不完全堵塞，臨床表現(xiàn)為不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、ST 抬高的心肌梗死（STEMI）、無抬高的心肌梗死（NSTEMI）[1]，具有發(fā)病急、變化快、臨床表現(xiàn)與危險性不均一等特征，早期診斷有一定困難。ACS 有不同的臨床表現(xiàn)，但均有相同的病理生理過程，即動脈粥樣硬化斑塊脫落、血小板聚集和血栓形成，導(dǎo)致冠狀動脈狹窄、阻塞而引起心肌缺血和梗死。急診有超過50%的以胸痛就診的患者未收治入院是因為未能診斷為ACS，致使延誤治療發(fā)展至心肌梗死。確診為ACS 的患者經(jīng)早期治療可以阻止心肌損害的進程，所以盡早明確診斷和治療對于ACS 患者至關(guān)重要。同時，ACS 患者預(yù)后較差，臨床上對于判斷其預(yù)后情況，尚無一個明確的指標。

缺血修飾白蛋白（IMA）是血清白蛋白在經(jīng)歷缺血后形成的一種新的較理想的缺血標志物，對心肌損傷的診斷有較高的敏感性。目前，IMA 已被美國食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）認可并應(yīng)用于臨床，用于診斷疑似ACS 患者的急性心肌缺血。

1 IMA 研究現(xiàn)狀

1.1 IMA 產(chǎn)生的病理生理機制

IMA 也稱鈷結(jié)合白蛋白（ACB），早在20世紀90年代初，一名急癥醫(yī)生發(fā)現(xiàn)心肌缺血發(fā)作時，人血清白蛋白（HAS）的化學(xué)性質(zhì)可能會發(fā)生改變，同時發(fā)現(xiàn)HAS 和過濾金屬元素（如Co、Cu 和Ni）有很強的結(jié)合能力。Bar-Or 等首先報告ACS 患者血清白蛋白結(jié)合外源性鈷（Co2+）的能力降低，利用白蛋白-鈷結(jié)合試驗測定IMA，并用于檢測心肌缺血。

IMA 的形成可能與N-末端N-Asp-Ala-His-Lys 片段變化有關(guān)，N-末端的變化可能與自由基的產(chǎn)生、氧張力下降、酸血癥及細胞改變，心肌缺血患者的血清白蛋白與這些離子的結(jié)合能力明顯下降，其作用機制可能與內(nèi)皮及細胞外缺氧，酸中毒，自由基損傷，鈉、鈣泵功能紊亂有關(guān)[2]。其可能機制為：由各種原因引起缺血時，局部血液灌注和供氧減少，組織細胞進行無氧代謝，消耗腺嘌呤核苷三磷酸（ATP），代謝產(chǎn)物（如乳酸）堆積，使局部微環(huán)境pH 值下降，導(dǎo)致Cu2+從循環(huán)蛋白的金屬結(jié)合位點釋放。在還原劑（如維生素C）存在時，Cu2+被轉(zhuǎn)化為Cu+，后者可與氧化反應(yīng)生成超氧陰離子（O-2），在超氧化物歧化酶的作用下將其轉(zhuǎn)化為過氧化氫（H2O2）和氧。H2O2在正常情況下是無害的，可由過氧化物酶降解成水和氧氣，當有金屬離子存在時，H2O2可通過Fenton 反應(yīng)形成具有高度活性的烴自由基（OH），致使蛋白質(zhì)、核酸損傷和脂質(zhì)過氧化。HAS 易受烴自由基損害，使N-末端序列的2～3個氨基酸發(fā)生改變，從而形成IMA，所有這些反應(yīng)在急性缺血后數(shù)分鐘內(nèi)即可發(fā)生，使得IMA 在缺血后數(shù)分鐘內(nèi)迅速升高[3]。

1.2 IMA 測定方法

目前，IMA 測定方法是采用白蛋白結(jié)合鈷試驗（ACB 試驗）。Bar-Or 等首先建立了一種手工分光光度法，該法方便、簡易，適合基層單位使用[4]。

原理：血清中正常白蛋白以活性形式存在，加入氯化鈷溶液后，Co2+可與白蛋白N-末端結(jié)合，溶液中的游離Co2+濃度較低，而心肌缺血患者血清中含有較多的修飾白蛋白，加入同樣濃度的氯化鈷溶液后，由于IMA 與Co2+結(jié)合能力減弱，使溶液中存在較高濃度的游離鈷，加入二巰蘇糖醇（1，4-dithiothreitol，DTT），溶液可與游離鈷發(fā)生顏色反應(yīng)，以分光光度法測定其吸光度，即可推測IMA 含量，以吸光度單位報告結(jié)果。

ACB 試驗既可用手工方法，也可通過全自動生化分析儀完成。應(yīng)用ACB 試驗檢測IMA 時應(yīng)避免使用帶有螯合劑的收集管，應(yīng)在采樣后2.5 h 內(nèi)完成檢測或?qū)吮敬嬗?20℃的冰箱里，避免樣品稀釋或反復(fù)凍融；當血清白蛋白濃度＜20 g/L 或＞55 g/L 時或乳酸鹽濃度升高時，可能會出現(xiàn)結(jié)果誤差。在肝素化后的血漿和血清標本中，IMA 檢測結(jié)果存在差異，目前推廣采用血清樣本進行測定。

IMA 的正常值尚不確定，國外學(xué)者曾對150名正常人抽取血清樣本并在抽血5 h 內(nèi)進行檢測，測定IMA 濃度的95%的參考上限是87.00 U/ml。Anwaruddin 等研究發(fā)現(xiàn)，IMA 在界值（Cutff value）為90 U/ml 時，診斷心肌缺血的敏感性和特異性分別為80%和31%，陰性預(yù)測值為92%[5]。

1.3 IMA 在ACS 早期診斷中的研究現(xiàn)狀

IMA 用于急性胸痛早期或暫時性心肌缺血診斷，在心肌缺血發(fā)生后5～10 min 血中濃度即可升高，而不是在發(fā)生心肌細胞不可逆損傷后，但陽性結(jié)果應(yīng)結(jié)合臨床其他信息綜合評價。

Anwaruddin 等[6]為了探討IMA 診斷ACS 的能力,采集了200例疑似急性心肌缺血而就診的患者血樣，測定IMA、CK-MB、Mb 和肌鈣蛋白T（cTnT），在這些入選患者中只有25例最終診斷為ACS；受試者工作特征曲線（ROC）分析當IMA 界值（cutoff）點=90 U/ml 時，ROC 曲線下面積為 0.63，敏感性為81%，具有較高的診斷敏感性。而CK-MB、Mb 和cTnT 三者聯(lián)合診斷ACS的敏感性僅為57%，與IMA 聯(lián)合后敏感性提高至92%。由此得出結(jié)論，IMA 是高度敏感性和高陰性預(yù)測值的標志物，可提高傳統(tǒng)心肌缺血診斷標志物的診斷效能。

賴澤仁等[7]研究中76例老年胸痛患者，ECG 和cTnT 聯(lián)合診斷缺血性胸痛的靈敏度為52%,加入IMA 后,靈敏度提高到90%,有效幫助了急診診斷,可使非ACS 患者盡早出院,有利于降低醫(yī)療費用，產(chǎn)生較好的社會效益。

Sinha 等[8]對19例行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）與11例診斷性血管造影患者血漿IMA 水平進行比較，結(jié)果19例PCI患者術(shù)中均有胸痛，18例有一過性ST 段改變伴IMA 水平從基線升高。PCI 后IMA 中位數(shù)高于基線（P＜0.0001），延至30minIMA水平仍持續(xù)上升，至12 h 恢復(fù)基線。而血管造影組患者IMA 水平前后無顯著性改變（P=0.2）。此項研究結(jié)果表明，IMA 是檢測PCI 相關(guān)心肌缺血微小損傷較為敏感的指標。

Garrido 等[9]選擇了90例接受擇期PCI 術(shù)的不穩(wěn)定型心絞痛患者，在術(shù)前及最后一次球囊擴張后10 min 內(nèi)抽血檢測IMA，不僅驗證了PCI 誘導(dǎo)的心肌缺血引起IMA 水平升高，更進一步指出具備側(cè)支循環(huán)者較不具備者血清IMA 水平低，體現(xiàn)了側(cè)支的保護作用。

Nihat 等[10]檢測患者運動試驗后IMA 值，發(fā)現(xiàn)冠心病患者中IMA 值顯著高于對照組，運動后IMA 值高于85 U/ml，對冠心病診斷的敏感性為78%，特異性為73%。臨床上因胸痛就診的穩(wěn)定性心絞痛患者因?qū)儆诳赡嫘孕募∪毖驮\時已無癥狀及心電圖表現(xiàn)，CK-MB 及cTNs 指標基本表現(xiàn)為正常，根據(jù)現(xiàn)有研究結(jié)果，可通過檢測IMA 提高對這一類型心絞痛的診斷率。既往認為CK-MB 及cTNs可用于判定有無MMD 及心肌缺血，但這2項指標均為心肌壞死標志物，難以及時發(fā)現(xiàn)可逆性心肌損傷。因此，上述研究表明，IMA 是可逆性心肌缺血損傷的敏感標志物，以及用于評價PCI 造成心肌缺血損傷的可能性。

沈曉麗等[11]引進了大樣本的試驗，分別測定健康對照組（830例）、ACS組（492例）、高血壓組（74例）、病毒性心肌炎組（78例）、急性胸痛組（395例）和 PCI組（68例）的IMA，并對急診ACS 患者的IMA、肌鈣蛋白Ⅰ（cTnI）和心電圖動態(tài)觀察ROC，當界值為0.45ABS U/ml 時綜合評價最佳。ACS組IMA 水平均高于高血壓組、病毒性心肌炎組和健康對照組（P＜0.05）。急性胸痛組中急性 ACS 患者的 IMA 水平及陽性率（0.54 ±0.12）ABS U/ml 和 39.3%（P＜0.01）。133例急診 ACS 患者中，首診 1 h 內(nèi) IMA的陽性率為 82.0%，高于同期 cTnⅠ陽性率 40.6%（P＜0.01），就診6～24 h IMA 與cTnI 水平及陽性率較首診1 h 內(nèi)顯著升高（P＜0.01）。在72例急性胸痛發(fā)作3 h 內(nèi)入院且cTnI 均為陰性的ACS 患者中，首診IMA 陽性率為86.1%，心電圖的陽性率為72.2%，兩者聯(lián)合測定陽性率為93.1%。該試驗提示，IMA可有效地將心肌缺血與非心肌缺血區(qū)別開來，對診斷早期急性心肌缺血具有臨床應(yīng)用價值。

Sina 等[12]對208例疑似ACS 患者進行臨床研究以評價IMA 檢測的意義并比較了IMA、心電圖和cTnT 對ACS 患者早期診斷的效能。所有入選患者均在出現(xiàn)急性胸痛后3 h 內(nèi)到達醫(yī)院，入院后2 h 記錄心電圖，采血測定IMA 和cTnT。IMA 中位數(shù)值發(fā)現(xiàn)ACS 患者（95.4 U/ml，n=131） 與非缺血性胸痛患者（86.2 U/ml，n=77）比較顯著升高，不穩(wěn)定型心絞痛患者（97.3U/ml，n=85）與非缺血性胸痛和急性心肌梗死患者（93.2 U/ml，n=46）比較顯著升高，再次證實IMA 確可用于ACS 早期診斷。IMA 單獨用于診斷ACS 的敏感度是82%，心電圖與cTnT 聯(lián)合診斷敏感度僅為65%，3 者聯(lián)合診斷敏感度達95%?？梢?，ACS 發(fā)病早期IMA 確實提高了傳統(tǒng)檢查方法診斷效能。

Cui Liyan 等[13]對113例急診胸痛患者檢測IMA 和CRP，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IMA 和CRP 水平在非缺血性胸痛和急性ACS 中有明顯差異。ROC 曲線分析，當IMA 界值為70.0 U/ml 時，ROC 曲線下面積為 94.8%，敏感性與特異性分別為 94.4%與 82.6%；當 CRP界值為3.16 mg/L 時，ROC 曲線下面積為74.6%，敏感性與特異性分別為 70.0%與 73.9%，兩者相比有較大差異（P＜0.05）。該試驗證明，IMA 對ACS 患者的早期診斷價值要高于CRP。

1.4 IMA 對ACS 患者預(yù)后的評價

Worster 等[14]篩選了189例6 h 內(nèi)有胸痛發(fā)作的患者，測定其IMA 和cTnI 濃度，并將患者分為IMA 水平＞80 U/ml組和＜80 U/ml組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)72 h 內(nèi)前組發(fā)生嚴重心臟事件的似然比為 0.98（95%可信區(qū)間（CI）：0.86～1.11）；后組不發(fā)生嚴重心臟事件的似然比為 1.35（95%CI:0.32～5.97）。該研究顯示，IMA 水平不能有效預(yù)測ACS 患者短期內(nèi)嚴重心臟事件的發(fā)生。Aparci等[15]通過測定ACS 患者、穩(wěn)定性冠心病患者和正常個體IMA 水平，發(fā)現(xiàn)ACS 患者的IMA 水平明顯升高（P＜0.05），通過ROC分析確定 IMA 截斷值為 477 U/ml，IMA＞477 U/ml 者（50%）的死亡率顯著高于 IMA＜477 U/ml 者（8.3%）（P＜0.05）。以 477 U/ml為截斷值判斷1年死亡率的敏感性和特異性分別為70%和82%。COX 回歸模型分析發(fā)現(xiàn)，IMA 獨立于高血壓、糖尿病和高齡之外，是ACS 患者死亡的獨立預(yù)測因素。

Mustafa Aparci 等[16]把觀察對象分為3組：第一組，ACS組（n=50），在急診1 h 內(nèi)留取血樣；第二組（n=25），心肌缺血表現(xiàn)組，門診隨訪期間沒有疾病進展；第三組（n=20），正常對照組，有不典型胸痛癥狀，但是沒有高危因素。3組IMA 水平有顯著性差異[（414.9 ±82.0）U、（381.4 ±43.9）U、（295.5 ±63.2）U，P＜0.05]。在ACS組中，ST 段抬高心肌梗死（STEMI）有17例（34%），發(fā)生非ST 段抬高心肌梗死（NSTEMI）有l(wèi)4例（28%），發(fā)生不穩(wěn)定型心絞痛（UA）有19例（38%），IMA 水平無顯著性差異（428 U、400 U、415 U，P＞0.05）。經(jīng)過 1年的隨訪觀察，死于心臟事件的有10例（20%），死之原因為心源性休克4例，充血性左心衰竭3例，猝死3例，死亡組（n=10）與存活組（n=40）中IMA 水平有顯著性差異（P＜0.05）。把 ACS 根據(jù) cut point=477 U分為 2組：A組（IMA＜477 U，n=36），B組（IMA＞477 U，n=14），用 COX組回歸模型分析IMA 水平和死亡率之間的關(guān)系有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.01，β=1.013），而且是相對于年齡和合并癥之外的獨立危險因素。

Albertor Domrnguez-Rodriguez 等[17]把75個發(fā)病6 h 內(nèi)并接受成功PCI 治療的STEMI 患者分為2組：A組，n=45，killip分級Ⅰ；B組，n=30，killip分級＞Ⅰ，均在PCI 后15分鐘采血測定IMA 值。發(fā)現(xiàn)B組 （0.37 ±0.09 A.U.）的 IMA 值明顯高于 A組（0.30 ±0.06 A.U.）（P＜0.0001）。繪制 ROC 曲線下面積為 0.80，cut point=0.31 A.U.時，IMA 對心功能不全診斷的敏感度為 93.3%，特異度為37.7%，陰性預(yù)測值和陽性預(yù)測值分別為94.4%和49.1%，多變量調(diào)整表明IMA 與左心室射血功能有顯著的負相關(guān)（r=-0.32，P＜0.004）。運用多變量分析（年齡、男性、危險因素、多支血管病變、左心室射血分數(shù)、白蛋白、cTnT 和IMA 水平）發(fā)現(xiàn)IMA（OR=2.1，P＜0.001）和左心室射血分數(shù)（OR=I.7，P＜0.01）與心功能不全的發(fā)生相關(guān)。該研究表明，IMA 水平與LVEF 顯著相關(guān)，可能是左心功能不全的早期標志物；同時，IMA 對心衰的診斷具有較高的靈敏度和負性預(yù)測價值。

2 總結(jié)與展望

IMA 作為急性心肌缺血的早期指標，具有高敏感度、高陰性預(yù)測值的特點。IMA 在缺血發(fā)生3～5 min 濃度即開始升高，再灌注恢復(fù)后血中濃度仍可持續(xù)6～12 h，能靈敏地反映心肌缺血，且與心肌缺血的程度成比例。在早期的排除診斷中具有其獨特的優(yōu)勢。

目前，IMA 研究有待深入，并需進一步論證其臨床應(yīng)用前景，以拓展其在不同領(lǐng)域的應(yīng)用價值。在我國人群中尚未大規(guī)模應(yīng)用，臨床診斷閾值目前還是以國外參考值為參考依據(jù)，缺乏適用于我國人群的標準診斷閾值。對患者的長期預(yù)后和心功能的影響，IMA 是否起到預(yù)測作用也尚待研究。

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