他汀類(lèi)藥物非降脂作用研究新進(jìn)展

趙蘭蒂 楊建彬 王中良

他汀類(lèi)降脂藥通過(guò)抑制3-羥基-甲基戊二酰輔酶 A(HMG-COA)還原酶而起到降脂作用。主要包括洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、阿托伐他汀等多種藥物，被廣泛應(yīng)用于血脂異常的相關(guān)性疾病，特別是動(dòng)脈粥樣硬化，高血壓和冠心病等心血管疾病。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)藥物的作用除降脂以外還有多種作用，包括提高一氧化氮生物利用度、修復(fù)受損內(nèi)皮、抗炎、抗氧化、促新生血管生成、抗血小板聚集、穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化(AS)斑塊、抑制心肌肥厚，抗心律失常[1]等。本文將著重闡述他汀類(lèi)降脂藥的非降脂作用的新近研究進(jìn)展。

1 改善血管內(nèi)皮功能

動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的主要原因之一是內(nèi)皮功能受損。血管內(nèi)皮功能紊亂則引起血管擴(kuò)張和收縮、抗炎和促炎及抗氧化和促氧化之間平衡失調(diào)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)他汀類(lèi)降脂藥對(duì)改善血管內(nèi)皮功能，提高血管內(nèi)皮對(duì)擴(kuò)血管物質(zhì)的反應(yīng)性起重要作用。引起內(nèi)皮功能紊亂的最主要機(jī)制是內(nèi)皮一氧化氮合酶(NOS)的穩(wěn)定性下降。一氧化氮(NO)是重要的血管舒張因子之一，近年研究表明，當(dāng)患者存在高血壓及高血脂等代謝指標(biāo)異常時(shí)，內(nèi)皮功能受損，N0的生成與分泌下降[2]。他汀類(lèi)降脂藥改善內(nèi)皮功能的可能機(jī)制是，他汀類(lèi)藥物對(duì)血管內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)的潛在調(diào)節(jié)作用，產(chǎn)生內(nèi)皮源性的舒張因子(往往是“一氧化氮”)所涉及的關(guān)鍵酶，在調(diào)節(jié)心血管功能起作用[3]他汀類(lèi)藥物能增加eNOS表達(dá)水平的同時(shí)抑制誘導(dǎo)性一氧化氮合酶(iNOS)合成，恢復(fù)eNOS與iNOS的動(dòng)態(tài)平衡，從而保護(hù)了內(nèi)皮的完整功能[4]。研究發(fā)現(xiàn)，阿托伐他汀具有降脂以外的改善內(nèi)皮功能的作用，且具有量效關(guān)系。他汀類(lèi)藥物還可通過(guò)抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖和遷移而改善血管內(nèi)皮功能。

2 抗炎、抗氧化作用

他汀類(lèi)藥物具有多效[5]抗炎，抗氧化，抗血小板的作用，它通過(guò)減少動(dòng)脈壁巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞的形成，抑制單核-巨噬細(xì)胞的粘附和分泌功能，抑制血小板聚集和提高纖溶酶的活性，降低C-反應(yīng)蛋白，減少動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程中的炎癥反應(yīng)，進(jìn)一步起到穩(wěn)定斑塊的作用。他汀類(lèi)降膽固醇本身也有抗炎作用。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊由脂質(zhì)核和纖維帽組成，脂質(zhì)核所含的T淋巴細(xì)胞釋放的γ-干擾素和其他細(xì)胞因子可抑制纖維帽內(nèi)的平滑肌細(xì)胞合成膠原和彈性纖維。巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)后形成的泡沫細(xì)胞能釋放蛋白酶，以分解膠原和彈性纖維。由此可見(jiàn)，平滑肌細(xì)胞受抑制易使斑塊不穩(wěn)定。普伐他汀可減少巨噬細(xì)胞數(shù)目，并抑制其活性，降低血脂水平和氧化低密度脂蛋白，避免斑塊破裂引起血小板凝聚，導(dǎo)致血栓形成，而不抑制平滑肌細(xì)胞的增生，從而減少心血管事件的發(fā)生。他汀類(lèi)藥物能抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(NOS)和巨噬細(xì)胞促炎癥細(xì)胞因子TNF-α、IL-113、IL-6的表達(dá)，明顯減少肺炎衣原體感染的人類(lèi)巨噬細(xì)胞 IL-8及MCP-1的分泌[6]。他汀類(lèi)藥物能抑制γ-干擾素誘導(dǎo)的許多細(xì)胞類(lèi)型的MHC-II表達(dá)，使體內(nèi)T細(xì)胞活性下降，從而抑制炎性細(xì)胞因子的釋放[7]。

此外，他汀類(lèi)藥物在改善膿毒血癥血管炎癥作用方面也有明顯的益處。Thomsen等[8]觀察他汀類(lèi)藥物與5353例細(xì)菌感染患者病死率的關(guān)系，認(rèn)為他汀類(lèi)藥物對(duì)細(xì)菌感染后的短期病死率沒(méi)有影響，但是卻可以明顯改善細(xì)菌感染后30～180 d的病死率。他汀類(lèi)藥物主要通過(guò)減少內(nèi)皮誘發(fā)炎癥因子、調(diào)節(jié)恢復(fù)eNOS與iNOS的動(dòng)態(tài)平衡[9]，減少內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，保護(hù)內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能的完整，阻斷膿毒癥的進(jìn)展。

3 對(duì)腎功能的改善作用

他汀類(lèi)能通過(guò)降脂以外的多種作用機(jī)制明顯改善腎臟的病理改變，發(fā)揮其對(duì)糖尿病腎病的腎臟的非降脂保護(hù)作用[10]。在對(duì)腎衰患者的腎臟保護(hù)作用他汀類(lèi)藥物除了降脂作用外，還具有抑制腎臟系膜細(xì)胞增殖、影響細(xì)胞外基質(zhì)、改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制腎臟血管炎癥反應(yīng)及抗氧化作用、減輕腎臟腎小管間質(zhì)損傷、調(diào)節(jié)腎臟血流、保護(hù)足細(xì)胞等非降脂作用[11]，從而降低蛋白尿的水平，改善腎臟功能，延緩腎衰患者腎小球硬化的發(fā)展，在慢性腎功能衰竭的治療中發(fā)揮重要作用。他汀類(lèi)藥物具有明顯免疫調(diào)節(jié)作用，減輕炎癥反應(yīng)，防止血栓形成，抑制核細(xì)胞活化核轉(zhuǎn)化。

4 抗腫瘤作用

他汀類(lèi)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞有直接的抑制作用，他汀類(lèi)藥物可抑制多種腫瘤細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)表明，洛伐他汀使表達(dá)活化Ras蛋白的人膀胱肉瘤T24細(xì)胞系停滯在G1期，G2期延長(zhǎng)，并使與增生相關(guān)的核蛋白Ki-67表達(dá)下降，上述作用可被加入外源性的甲羥戊酸所糾正。近年研究結(jié)果表明，他汀類(lèi)藥物可使結(jié)腸癌的發(fā)生率降低50%，乳腺癌發(fā)生率也顯著降低[12]。他汀類(lèi)藥物可以抑制腫瘤細(xì)胞增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，為惡性腫瘤的抗腫瘤治療提供了一條新思路。不僅如此，另一些研究發(fā)現(xiàn)，他汀類(lèi)藥物可能降低癌癥的發(fā)病率。對(duì)他汀類(lèi)藥物降低癌癥發(fā)病率的機(jī)制尚未完全明了，對(duì)于他汀類(lèi)藥物是否可用于預(yù)防癌癥、降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)，我們還需進(jìn)一步更多的研究。

5 其他作用

他汀類(lèi)降脂藥除了有上述研究較多的作用外，還具有其他多種作用，包括抗心律失常、改善心理健康、減少系統(tǒng)性硬化病的病變、降低癌癥風(fēng)險(xiǎn)、降低阿爾茨海默病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、以及抗栓作用等。另外，他汀類(lèi)降脂藥引起的肌炎、肌痛、橫紋肌溶解、肝損傷、胃腸道反應(yīng)等副作用也不容忽視，臨床用藥需注意。總之，他汀類(lèi)藥物的“多效性作用”尚處于研究探索階段，研究結(jié)果也并不一致，而且某些非降脂作用可能有害，他汀類(lèi)藥物的多效性應(yīng)用需更多循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

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