他汀類藥物應用中的藥學監(jiān)護

田艷萍 滕永和

他汀類藥物是臨床廣泛應用的調血脂藥，用于高膽固醇血癥和動脈粥樣硬化等疾病的治療，近年來的研究證明他汀類藥物是有效預防和治療心血管疾病的一級、二級藥物。調查顯示［1］，我國血脂控制達標率與指南的要求存在很大差距，特別是高危和極高危患者，明顯低于國外調查。因此，應該積極在臨床上推廣使用他汀類藥物。他汀類藥物不良反應較多，相互作用較復雜，患者用藥依從性差，臨床藥師應在該類藥物應用中做好藥學監(jiān)護工作。

1 他汀類藥物不良反應的藥學監(jiān)護

1.1 他汀類藥物相關性肌病 他汀類藥物可引起肌病，包括肌痛、肌炎和橫紋肌溶解。肌痛表現(xiàn)為肌肉疼痛或無力，不伴肌酸激酶(CK)升高。肌炎有肌肉癥狀，并伴CK升高。橫紋肌溶解是指有肌肉癥狀伴CK顯著升高超過正常上限的10倍和肌酐升高，常有褐色尿和肌紅蛋白尿，這是他汀類藥物最危險的不良反應，嚴重者可以引起死亡［2］。

為預防他汀類藥物相關性肌病的發(fā)生，臨床藥師應注意監(jiān)護以下幾點:①應十分注意可增加其發(fā)生危險的情況:a.高齡(尤其大于80歲)患者，女性多見;b.體型瘦小、虛弱;c.多系統(tǒng)疾病(如慢性腎功能不全，尤其是糖尿病所致的慢性腎功能不全);d.合用多種藥物;e.圍手術期;f.合用下類特殊的藥物或飲食，如貝特類(尤其是吉非貝齊)、煙酸(罕見)、環(huán)孢菌素、吡咯類抗真菌藥、紅霉素、克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑、奈法唑酮(抗抑郁藥)、維拉帕米、胺碘酮和大量西柚汁及酗酒(疾病的非獨立易患因素);g.劑量過大。②開始治療前檢測CK基礎值;治療中詢問患者是否有肌肉不適、肌痛、無力、排褐色尿等癥狀，并告知患者出現(xiàn)上述癥狀，應及時報告醫(yī)生或藥師。③如果患者報告可能的肌肉癥狀，應檢測CK并與治療前水平進行對比。由于甲狀腺功能低下患者易發(fā)生肌病，因此，對于有肌肉癥狀的患者，還應檢測促甲狀腺素水平。④若患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，伴或不伴CK升高，應排除常見的原因如運動和體力勞動。對于有上述癥狀而又聯(lián)合用藥的患者，建議其適度活動。一旦患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK高于10倍ULN(ULN表示酶學指標的正常上限升高倍數(shù))，應停止他汀類藥物治療。當患者有肌肉觸痛、壓痛或疼痛，CK不升高或中度升高(3-10倍ULN)，應進行隨訪、每周檢測CK水平直至排除了藥物作用或癥狀惡化至上述嚴重程度(應及時停藥)。如果患者有肌肉不適和(或)無力，且連續(xù)檢測CK有進行性升高，應慎重考慮減少他汀類藥物劑量或暫時停藥。

1.2 他汀類藥物的肝毒性 他汀類藥物均可產生肝毒性，其發(fā)生率約為10%，且呈劑量依賴性。有0.5%～2.0%的病例發(fā)生肝臟轉氨酶升高，他汀類藥物引起并進展成肝功能衰竭的情況罕見。減少他汀類藥物劑量?？墒股叩霓D氨酶回落;當再次增加劑量或選用另一種他汀類藥物后，轉氨酶常不定期再次升高。

為預防他汀類藥物引起肝臟損害的發(fā)生，臨床藥師應注意監(jiān)護以下幾點:①提醒醫(yī)務人員和患者注意肝功能監(jiān)測，協(xié)助醫(yī)務人員觀察患者的肝功能指標。在服藥開始前應測定轉氨酶基線值，在治療3～6個月后測定轉氨酶值，如果在此期間增加藥物的劑量應該加測，如果轉氨酶在正常值范圍之內，則每半年到1年復測1次。②如患者出現(xiàn)乏力、不適、黃疸、肝臟腫大及嗜睡等癥狀，并伴有血清直接膽紅素升高，轉氨酶升高，肝損害可能性大，應立即停藥。若不能排除他汀類藥物與肝損害之間的關系，不應再次給予他汀類治療。③如患者出現(xiàn)無癥狀性孤立性轉氨酶增高，輕度增高(＜3倍ULN)，無需停藥或減量;超過正常3倍以上，隨訪，重復檢測;若半月內連續(xù)2次大于3倍ULN，可減量或換用另一種他汀類藥物。④所有的他汀類藥物均依賴于膽道排泄，如果有肝衰竭或者膽道完全性梗阻的任何臨床表現(xiàn)時，他汀類藥均不能使用［3］。

2 他汀類藥物相互作用的藥學監(jiān)護

他汀類藥物除普伐他汀外，均能被肝臟的微粒體中的細胞色素P450(CYP)酶系統(tǒng)代謝。他汀類藥物與CYP450酶抑制劑合用可導致他汀類藥物生物利用度增加，血漿濃度升高，使不良反應發(fā)生的危險性增加，尤其是肌病危險性上升。在合并用藥時，臨床藥師應給醫(yī)務人員和患者一定的警示和建議:①與其他藥物并用時，首先應考慮是否有不良的相互作用，尤其是臨床應用劑量較高的情形下應避免與已有文獻報道能抑制它們代謝的藥品合用?？筛挠闷渌麩o或很少相互作用的同類藥物。例如，可以用羅紅霉素、阿奇霉素替代紅霉素、克拉霉素。②若必須合用，則應進行有效監(jiān)護，定期監(jiān)測轉氨酶及CK水平，囑咐患者及時報告原因不明的肌肉疼痛或無力等癥狀。普伐他汀不被CYP酶系統(tǒng)廣泛代謝，當與上述藥物合用時，引起肌病的可能很小，可以應用。目前尚沒有因短期停藥而對長期降脂療效產生不良影響的報道，所以當必須使用紅霉素、克拉霉素等進行短期治療時，可結合臨床暫時停用他汀類藥物［4］。

3 使用方法的藥學監(jiān)護

在他汀類藥物臨床應用過程中，臨床藥師應給予患者正確的使用指導，保證其合理用藥。臨床藥師的藥學監(jiān)護應注意以下幾點:①何時開始他汀類藥物的治療，可根據(jù)冠心病的防治目的(一級預防、二級預防)，并結合血脂異常防治指南中的開始調脂治療的LDL-C值。應根據(jù)患者LDL-C基礎值和治療目標值來選擇合適的劑量。治療目標值則根據(jù)血脂異常防治指南中不同危險分類的LDL-C治療目標值來確定。②他汀類藥物宜在晚間睡前服用，因為肝細胞HMG-CoA還原酶在夜間活性增高，晚上服用可產生最大降脂效應。阿托伐他汀與瑞蘇伐他汀因半衰期較長可不受服藥時間限制。③片劑較其他劑型便于調整藥物治療劑量，避免了反復換藥的麻煩。膠囊劑對于昏迷或吞咽閑難的患者可進行鼻飼給藥。緩釋劑型在應用時應避免破壞劑型，防止造成瞬時藥物濃度過高、藥物作用時間縮短或產生不良反應。④由于普伐他汀、氟伐他汀、西伐他汀具有特殊的化學結構，能與膽酸清除劑(樹脂)結合而降低吸收，所以臨床藥師應提醒患者樹脂應在餐前服用，并與他汀類藥物服用時間設立間隔。

4 討論

《中國成人血脂異常防治指南》指出在積極推廣應用他汀類藥物的同時，需要按規(guī)定嚴格監(jiān)測，謹慎用藥以達到安全。臨床藥師應充分發(fā)揮自身優(yōu)勢，積極向患者進行用藥教育，消除患者對使用他汀類藥物的疑慮，增加患者的依從性;加強用藥監(jiān)護，確?；颊甙踩盟幉@得切實的收益。

［1］第二次中國臨床血脂控制狀況多中心協(xié)作研究組.第二次中國臨床血脂控制達標率及影響因素多中心協(xié)作研究.中華心血管病雜志，2007，35(5):420-427.

［2］中國成人血脂異常防治指南制訂聯(lián)合委員會.中國成人血脂異常防治指南.中華心血管病雜志，2007，35(5):390-413.

［3］張葉萍，項志敏，李一石.他汀類藥物的不良反應及其防治.中國醫(yī)刊，2010，15(3):32-34.

［4］陸華.門診他汀類藥物代謝性相互作用處方分析.中國藥師，2008，11(10):1227-1229.