核輻射相關藥物的研究概況

周則衛(wèi)

中國醫(yī)學科學院放射醫(yī)學研究所，天津 300192

核能屬于清潔能源，隨著人類對核能利用的日趨廣泛，對核輻射損傷機制和防護藥物的研究逐漸成為人們關注的重大問題。目前我國正在大力發(fā)展核電事業(yè)，但其潛在的巨大危害不容忽視，更不可掉以輕心，必須加強相關輻射防護及救治藥物的研究及儲備。腫瘤的放射治療仍是目前臨床惡性腫瘤的三大重要治療手段之一，隨著環(huán)境污染、食品安全問題的日趨嚴重，腫瘤的發(fā)病率和死亡率逐年上升。如何提高臨床腫瘤放射治療效果，有效提高射線對腫瘤細胞的殺傷率，同時減輕射線對正常組織的損傷成為重要的研究課題。腫瘤放射增敏劑正是能夠提高射線對腫瘤組織殺傷效果的一類藥物，特別是其能提高射線對腫瘤組織中乏氧抗性細胞的殺傷率。同時，在臨床腫瘤治療中配合使用輻射防護劑保護正常組織，可望大大提高臨床腫瘤的放射治療效果，有效提高患者的生存質量。因此，本研究對與核輻射相關的兩類藥物的研究情況分別進行簡單概述，以期對相關藥物研究的開展有所裨益。

1 核輻射損傷防護藥物的研究概況

由于日本地震海嘯導致福島核電站泄漏事故的發(fā)生及對民眾健康潛在的巨大危害，對輻射損傷防護劑的研究再一次引起藥物科研人員的極大興趣。而放射治療仍是目前惡性腫瘤臨床治療的主要手段，射線在有效殺傷腫瘤細胞的同時，對正常組織也會產生一定輻射損傷的負面效應。輻射防護劑是一類能對電離輻射有預防及治療功效的藥物。為了盡可能地保護正常組織，同時最大限度地殺傷腫瘤細胞，相關科研的著眼點轉向了對輻射防護藥物的研究。

研究表明[1]，電離輻射損傷使人在傷害的發(fā)展過程中，導致機體中氧自由基（ROS）濃度的升高，由于內源性活性氧的產生，誘導生成脂質過氧化物，那么脂質含量高的生物膜就特別容易受到損傷，從而影響整個細胞的功能?？寡趸瘎﹦t是通過清除自由基來抑制生物大分子（DNA）的氧化起到細胞保護作用。人處于核輻射環(huán)境中還會引起淋巴細胞損傷及造血功能的損害，可加速造血系統(tǒng)再生及免疫功能恢復的藥物能夠緩解此類癥狀的發(fā)生和發(fā)展，同時也可以提高宿主抵御其他不良侵害的能力。對于各類輻射防護劑的研究概況簡單介紹如下。

20世紀50年代末期國內開始進行中草藥作為輻射防護劑的探索研究。中草藥具有資源豐富、成本低廉和毒副作用低等優(yōu)勢，許多中藥還具有良好的增強免疫和改善造血功效，以及提高機體抗氧化能力，抑制自由基產生的活性，從而有效減輕DNA損傷，增強DNA修復等功能[2]。近年來，研究人員利用中草藥改善輻射導致的造血功能損傷方面做了較多的研究探索。對急性輻射損傷而言能夠維持造血干細胞的生物學特性，發(fā)揮抗輻射功效將具有良好的臨床應用價值。國內對人參的研究表明，其能提高輻射損傷小鼠小腸隱窩的細胞存活率，減少細胞凋亡，同時增加內源性脾克隆形成率。人參中的多糖類、蛋白和皂苷類對輻射損傷發(fā)揮著重要的防護作用[3]；靈芝可提高致死劑量核輻射小鼠的30 d存活率，有效延長生存時間，并可提高白細胞總數(shù)和腹腔巨噬細胞吞噬功能[4]；紅景天同樣具有良好的輻射防護功效[5-6]。對被子植物、裸子植物和藻類等多種植物的研究中均發(fā)現(xiàn)了大量的抗氧化活性物質，大多為天然酚類成分（茶多酚、葡多酚等）和維生素類等[7]，可以促進造血和增強免疫力而具有一定輻射防護活性。雖然許多天然植物成分表現(xiàn)出良好的輻射防護作用，但是由于臨床病例少的客觀原因，植物來源的輻射防護劑很少能進入臨床研究。進一步的研究還包括植物抗輻射有效部位及成分的分離和純化，以及對提取成分進行系統(tǒng)的生物活性評價及機制研究。

國外有學者稱21世紀是多糖的世紀，國內中草藥在相關方面的研究有著得天獨厚的優(yōu)勢。一些從中草藥中提取得到的多糖類物質對輻射損傷具有防治功效，可促進機體免疫及造血功能的恢復，并能刺激機體內網狀內皮系統(tǒng)產生抗輻射細胞因子，是值得充分重視的研究領域。李秀芹等[8]研究表明，多糖幾乎是全部植物中均存在的一大類天然活性成分，具有能量儲存、免疫調節(jié)等多方面的生理功效，具有注射給藥效果好，口服效果相對較差的特征。天然多糖類物質對機體免疫和造血系統(tǒng)都具有良好的防護作用，并具有無毒性、無損傷的特點。如：多糖能通過對體液免疫、細胞免疫的調節(jié)作用增強機體免疫功能；多糖還可促進造血干細胞的增殖和分化，促進骨髓產生有核細胞，從而升高外周血象及白細胞數(shù)量。張憲黨等[9]研究揭示多種多糖 （黃芪多糖、黃蘑多糖、當歸多糖、南沙參多糖等）均具有明顯的輻射損傷防護作用。與其他抗輻射藥物進行比較，多糖具有照前、照后給藥均有效的特點，其代謝后成為機體的營養(yǎng)物質而無蓄積，這些特征使多糖成為極具開發(fā)潛質的抗輻射天然生物活性物質。

自由基清除劑類化合物[10]：WR-2721（S-2-(3-氨丙基胺基)乙基硫代磷酸）由美國陸軍醫(yī)研部篩選出的輻射防護藥物，WR-1065（NH-CH2-NH-(CH2)2 –SH），WR-3689（S-2-（3-甲氨基丙基胺基)乙基硫代磷酸）等，通過它們的不飽和鍵或氧化還原反應作用與自由基結合，從而消除或減弱自由基對DNA、RNA、蛋白質以及其他含巰基(-SH )有機分子的破壞。研究表明，L-半胱氨酸和半胱胺是有效的抗輻射藥物，但因其毒性過大限制了臨床應用。N-乙酰左旋半胱氨酸（NAC）[11]具有明顯的輻射損傷防護作用，NAC可使受照小鼠肝臟中谷胱苷肽過氧化物酶（GSH-Px）活性明顯升高，丙二醛（MDA）含量明顯降低。提示NAC的輻射防護機制是通過增加SOD及GSH-Px等酶的活性，清除輻射損傷生成的脂質過氧化物，增強機體對輻射損傷的防御能力。研究表明，SOD及GSH-Px可抑制體內自由基的生成，促使脂質過氧化物轉化為較穩(wěn)定的羥基類化合物，從而減弱損害反應。另外，有機硒類化合物可能作為GSHPx的前體而發(fā)揮輻射防護作用[12]。

抗輻射細胞因子類生化藥物[13]：主要有IL-1、IL-6及IL-11等白細胞介素類細胞因子。IL-1是首個被證明具有輻射防護作用的白介素細胞因子，體內 IL-1可通過有效清除自由基而發(fā)揮降低輻射損傷功效。白介素IL-6可顯著降低正常組織中的活性氧自由基（ROS），以及代謝物丙二醛（MDA）的濃度，從而提高GSH-Px和過氧化氫酶（CAT）的活性，通過降低自由基損傷程度發(fā)揮輻射防護功效。造血干細胞絕大部分存在于骨髓組織中，具有高度自我復制及多向分化的潛能，可重建機體的造血系統(tǒng)功能。研究表明，IL-6主要由淋巴細胞分泌，可刺激受照小鼠免疫系統(tǒng)并促進造血干細胞的功能恢復，提高受致死劑量損傷輻射小鼠的存活率。IL-11則是一種多功能的細胞因子，具有提高正常及造血功能低下者的骨髓巨核系、紅系及粒系造血祖細胞的增殖能力，從而顯著升高外周血白細胞、紅細胞和血小板數(shù)量等功能。

目前的輻射防護藥物的研究大多仍處于基礎研究階段，由于臨床輻射病例相對較少原因，使得該類藥物距離臨床應用尚有一段距離。由于多數(shù)輻射防護劑本質上大都是預防功效，在一定程度上使其應用范圍受到限制。因此，研究具有臨床治療功效的輻射損傷恢復治療藥物成為當下之需。隨著研究的不斷深入，對新型抗輻射藥物也提出了更高的要求，要求所研制藥物要口服效果好，毒性低，并對輻射損傷兼有預防和治療功效，如果能在照后較長時間給藥仍有效果，則在臨床應用上更具有實際治療意義。筆者期待著能夠尋找到更加有效的、適合于臨床應用的輻射防護劑早日出現(xiàn)。繼續(xù)尋找新型抗輻射藥物，特別是在氨基硫醇類化合物方面仍有必要繼續(xù)努力。另外，對于具有顯著輻射防護作用而有一定毒副作用的藥物，可以通過各種復配研究，特別是與中藥配合應用，可望達到提高或保留抗輻射效果和降低毒副效應的作用。

2 腫瘤臨床放射治療增敏藥物的研究概況

放射治療仍是目前惡性腫瘤治療的重要手段，臨床上大約有70%的病例需要接受或輔以放射線治療[14]。雖然近年來放射治療技術迅猛發(fā)展，但多數(shù)癌癥患者放療的臨床治愈率及生命延長率卻沒有顯著提高。追究其中原因，主要是由于多數(shù)惡性腫瘤細胞對射線的敏感性低，從而導致治療失敗，其中腫瘤的乏氧是一個顯著特征和重要原因。乏氧細胞普遍存在于各類實體腫瘤中，其對射線和抗癌藥物都有一定的抗性，而氧的存在對于射線殺傷腫瘤細胞的效果至關重要，處于乏氧區(qū)域的腫瘤細胞對射線敏感性差，殺傷率低。因此乏氧是導致放療失敗的重要原因，也是腫瘤難治及復發(fā)的根源所在。放射增敏劑是一類能提高射線對腫瘤細胞（特別是乏氧細胞）放射敏感性和殺傷率的臨床輔助治療藥物。

腫瘤臨床放射增敏藥物可選擇性增強射線對腫瘤細胞的殺傷敏感效應，而對正常細胞則不產生增敏影響。其基本原理是在電離輻射作用下放射增敏劑增加自由基形成，從而造成腫瘤細胞損傷效應并增加死亡率，特別是它能夠通過對乏氧組織親和力改善乏氧細胞的氧合狀態(tài)，提高射線對乏氧腫瘤細胞的殺傷效應。理想的放射增敏藥物，應該同時具備以下特點：①性質穩(wěn)定，不易降解；②在有效治療劑量下毒性低；③針對腫瘤中乏氧細胞有明顯增敏活性；④半衰期較長以保持體內生物學性質；⑤較低的藥物劑量和使用方便等。

近數(shù)十年來國內外諸多專家學者致力于相關藥物的研究工作，到目前為止尚未得到一個完全符合上述要求的放射增敏劑。目前研究的腫瘤放射增敏劑大致可分為以下幾種類型[15]：①親電子類化合物： 如硝基咪唑（MISO）、二甲磺酸酯等，該類化合物本身就可以引起基因突變、染色體損傷和細胞凋亡。②嘧啶堿基類化合物： DNA堿基衍生物是一類重要的放射增敏劑， 其中又以鹵化嘧啶類最具臨床價值。例如，5-氟脲嘧啶（5-FU）、5-氯脫氧脲嘧啶（CldU）和5-溴脫氧脲嘧啶（BrdU）等，它們本身都是化療藥物，小劑量可作為放射增敏劑使用。③嘌呤類化合物：主要有6-巰基嘌呤、2-胺基嘌呤等，均為有效的放射增敏劑。其他化療藥物：如卡培他濱是一種新型口服5-氟脲嘧啶（5-FU）的前體藥，在腫瘤細胞內經磷酸化酶可轉化為5-FU，并可產生特異性腫瘤細胞毒性。Blanquicett等[16]報道表明，卡培他濱對臨床上消化道惡性腫瘤有明顯的放射增敏活性。而吉西他濱[17]是人工合成的阿糖胞苷類新型化療藥物，僅對分化不良的腫瘤有放射增敏效果。研究證實，吉西他濱對臨床晚期胰腺癌、宮頸癌、頭頸癌等的放療可明顯提高近期治療效果。另外，鉑類抗癌藥、紫杉醇、醌類抗生素等也均具有一定的放射增敏功效[18]。

親電子類化合物是研究最早最多的增敏藥，其主要作用機制為：奪取受輻射損傷的生物大分子（DNA、生物膜等）上的電子，使損傷固定下來；在一定程度上抑制腫瘤細胞的潛在性致死損傷的修復，同時降低谷胱甘肽含量。研究最多的親電子類化合物有2-硝基咪唑類， 如SR-2508和RSU-1069等。這類化合物增敏效果顯著，但有嚴重的神經毒性反應，限制了臨床應用。另外，提高腫瘤中的氧濃度的藥物有較好增敏效果，如煙酰胺及活血化瘀類中草藥具有臨床應用前景。煙酰胺等[19-20]通過有效增加腫瘤組織的血液供應量，作為氧的有效載體在富氧區(qū)攜氧到達乏氧區(qū)釋放，從而提高氧向腫瘤組織的彌散度。煙酰胺已在臨床上用來治療多種疾病，副作用較少。煙酰胺是與MISO等效的增敏劑，不僅毒性可降低50%，同時避免了神經毒性反應。臨床所試用的增敏藥，增敏率1.3以上認為有效，增敏率達1.6的具有開發(fā)價值。而煙酰胺的增敏比可達1.6～1.8，顯然煙酰胺很有希望成為能應用于臨床的放射增敏藥物。

目前國內已成功研發(fā)上市的放射增敏藥物有馬藺子甲素膠囊[21-22]及甘氨雙唑鈉注射液[23-24]，已應用于臨床，取得一定的臨床腫瘤的放射增敏效果。雖然用乏氧細胞增敏劑改進放療效果方面已做了大量研究工作，但某些治療效果只是在小范圍內獲得。面對腫瘤發(fā)病率逐年增加的嚴峻形勢，腫瘤放療增敏藥物相關的研究工作還有待進一步加強。經過廣泛深入的研究，研制開發(fā)各種有效放射增敏藥物，有可能大大提高腫瘤放射治療效果。預期腫瘤放療增敏劑在未來臨床腫瘤放療中可望發(fā)揮重要作用，并在臨床療效上取得長足的進步。

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