慢性腎臟病與血管內(nèi)皮功能障礙

(南方醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院 廣東廣州 510515)

血管內(nèi)皮由內(nèi)襯于在血管腔內(nèi)的單側(cè)扁平細(xì)胞連續(xù)排列而成。近二十年來,醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的主要研究成果之一是發(fā)現(xiàn)了血管內(nèi)皮不僅僅是血液和間質(zhì)組織之間的一層簡單的半透性結(jié)構(gòu),同時(shí)還具有強(qiáng)大的內(nèi)分泌和旁分泌作用[1],是人體最大并且最為活躍的器官之一。人體內(nèi)皮細(xì)胞大約重1kg,可覆蓋一個(gè)相當(dāng)于4000～7000平方米的足球場的面積[2]。內(nèi)皮細(xì)胞附著在以纖維連接蛋白[3]為主要成分的基底膜上構(gòu)成血管壁和血流的物理屏障。

1 血管內(nèi)皮的生理功能

1.1 選擇通透性

正常情況下這層屏障允許小分子溶質(zhì)如水,離子及比血漿蛋白小的其他分子通過。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中構(gòu)成血腦屏障。

1.2 參與新生血管的生成[5]和具有抗血栓作用

正常情況下血管內(nèi)不會(huì)引起血小板的粘附、聚集,由于內(nèi)皮具有強(qiáng)大的抗凝作用[4],可產(chǎn)生前列環(huán)素(PGI2),其與凝血酶結(jié)合,使其喪失凝血功能。雖然內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的Ⅴ因子和Ⅷ因子有促凝作用,但內(nèi)皮細(xì)胞上同時(shí)有凝血酶調(diào)控因子(thrombomodulin)表面受體,可激活蛋白激酶C,使Ⅴ因子和Ⅷ因子失活而起抗凝作用。

1.3 信號(hào)的傳遞和內(nèi)分泌功能

內(nèi)皮細(xì)胞能通過膜受體途徑感知血流動(dòng)力學(xué)和血源性信號(hào)變化,并在接受物理和化學(xué)刺激后合成和分泌多種血管活性物質(zhì)。此外,內(nèi)皮可分泌少量血管收縮物質(zhì)包括血栓素A2,內(nèi)皮素,血管緊張素,活性氧以及炎性介質(zhì)包括ICAM-1、VCAM-1、內(nèi)皮素和NF-κB.同時(shí)內(nèi)皮還可釋放t-PA,PAI-1,vWF,前列環(huán)素,TFPI和纖維蛋白原[6-8]。

1.4 調(diào)節(jié)促凝血和抗凝血活動(dòng)

在正常情況下,內(nèi)皮分泌的NO和前列環(huán)素直接抑制血小板的凝集,血栓調(diào)節(jié)素可抑制凝血酶的活性,保持著血管相對(duì)擴(kuò)張的狀態(tài)。在緊張性刺激下內(nèi)皮具有促凝血功能,分泌血小板活性因子,并在細(xì)胞膜表面表達(dá)促凝血酶原激酶。

2 內(nèi)皮細(xì)胞的活化和功能障礙

過去內(nèi)皮細(xì)胞的活化被認(rèn)為是當(dāng)內(nèi)皮暴露在炎性介質(zhì)之中而出現(xiàn)的白細(xì)胞粘附增多的現(xiàn)象,之后大量研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮的活化與促凝血、血管收縮、屏障功能的缺失等諸多方面變化有著密切的聯(lián)系。靜止的內(nèi)皮細(xì)胞有著抗凝血,抗粘附,促進(jìn)血管擴(kuò)張的作用,但活化的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)促凝,促粘附和促進(jìn)血管收縮的特性。內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙早期被認(rèn)為是組織結(jié)構(gòu)性的改變或解剖學(xué)完整性的缺失,如動(dòng)脈粥樣硬化。后來發(fā)現(xiàn)即使完整的內(nèi)皮也可在疾病的發(fā)展之中起到積極地作用。

內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙大多將其定義為在某些刺激如乙酰膽堿,緩激肽的作用下,血管舒張功能出現(xiàn)障礙。對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的研究中發(fā)現(xiàn),冠狀動(dòng)脈在乙酰膽堿的作用下收縮[9-10],可能與血管內(nèi)皮分泌的NO減少有關(guān)。最新研究表明,血管內(nèi)皮功能障礙還包括促炎性介質(zhì)的生成和促血栓形成等。內(nèi)皮NO合成最重要的生理性刺激是血流切變力對(duì)血管的作用,被稱為FMD[11]。除此之外NO還有抑制血小板在血管內(nèi)皮的粘附和聚集,此作用在前列環(huán)素的作用的可被加強(qiáng);還可減少內(nèi)皮因子和細(xì)胞因子在組織內(nèi)的表達(dá);降低血栓形成的可能性和單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮的粘附作用。

凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞可導(dǎo)致促炎性反應(yīng)的惡化,在體外凋亡的內(nèi)皮細(xì)胞可調(diào)節(jié)旁分泌誘導(dǎo)產(chǎn)生ICAM-1和VCAM-1,同時(shí)增強(qiáng)凝血活動(dòng),減少前列環(huán)素的生成和補(bǔ)體活動(dòng)。此外,它們還可以與非活化的血小板結(jié)合[12]。

過去研究的焦點(diǎn)是對(duì)內(nèi)皮源性的血管活性物質(zhì),炎性標(biāo)記物和粘附分子的測定?，F(xiàn)在大量研究集中到運(yùn)送內(nèi)皮細(xì)胞的骨髓起源性程序細(xì)胞以及在內(nèi)皮活化和損傷中起到標(biāo)記作用的內(nèi)皮微粒。當(dāng)然,內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙與內(nèi)皮的不良反應(yīng)密切相關(guān)。但是,內(nèi)皮細(xì)胞從正常的生理功能到異常功能的轉(zhuǎn)變還不甚清楚。

3 慢性腎臟病中的血管內(nèi)皮功能障礙

3.1 慢性腎臟病和血管內(nèi)皮

內(nèi)皮細(xì)胞層是血液和周圍組織之間分子流動(dòng)的“監(jiān)護(hù)者”。心血管系統(tǒng)危險(xiǎn)因素如高血壓可能引起內(nèi)皮功能障礙甚至將其瓦解,最后導(dǎo)致小血管消失(血管變薄)和組織缺氧。在CKD的病人中,腎髓質(zhì)毛細(xì)血管系統(tǒng)進(jìn)行性損害同時(shí)伴隨血管變薄被認(rèn)為是腎臟損害的中心環(huán)節(jié)。腎衰竭的患者常有內(nèi)皮細(xì)胞的功能障礙和動(dòng)脈粥樣硬化,同時(shí)伴隨著心血管系統(tǒng)并發(fā)癥。Linder et.al[13]最早提出尿毒癥血液透析患者出現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化等心血管事件的發(fā)生率和死亡率增高。內(nèi)皮細(xì)胞的損傷總是血栓形成,高血壓,腎衰竭和動(dòng)脈粥樣硬化有關(guān)。傳統(tǒng)的危險(xiǎn)因素不能解釋心血管疾病在慢性腎臟病中發(fā)生率如此高的原因,因此,其他非傳統(tǒng)因素如內(nèi)皮功能障礙,氧化應(yīng)激反應(yīng)和胰島素抵抗越來越受到關(guān)注。

一方面,慢性腎臟病可出現(xiàn)普遍的血栓形成。另一方面,腎臟功能的受損為動(dòng)脈粥樣硬化創(chuàng)造了條件。事實(shí)上,慢性腎臟病是一種極易容易導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化和輕度全身炎癥反應(yīng)的疾病。腎臟功能的惡化導(dǎo)致濾過率的降低可以直接或間接地增強(qiáng)全身炎性反應(yīng)。例如,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中,沒有被腎臟濾過作用下的血清含有大量的促炎性細(xì)胞因子如IL-1,TNF-α。對(duì)人而言,腎臟功能的衰退也可能增加炎性分子的水平如C反應(yīng)蛋白,IL-6和透明質(zhì)酸,降低肌酐清除率。而這些改變會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙。內(nèi)皮細(xì)胞損傷同IL-1和TNF-α水平一樣,可能是導(dǎo)致尿毒癥毒素過高,血脂異常,高血壓和繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)有關(guān)。內(nèi)皮細(xì)胞受損是一種損傷應(yīng)答機(jī)制,包括造成內(nèi)皮依賴性的血管舒張障礙,血小板和白細(xì)胞粘附分子的增加,NO生物利用率的降低。同時(shí),在體外,內(nèi)皮細(xì)胞暴露在氧化LDL之中可釋放出各種不同的粘附分子包括VCAM-1,ICAM-1,選擇蛋白和VWF[14],這些分子被看做是內(nèi)皮細(xì)胞損傷的標(biāo)記物。而氧化應(yīng)激是由于氧化復(fù)合物的生成過多和防御機(jī)制的不足之間出現(xiàn)的不平衡而造成的組織損傷。高水平的氧化應(yīng)激反應(yīng)和NO合酶抑制劑不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)的升高是內(nèi)皮功能障礙的新的危險(xiǎn)因素[15]。在CKD中,ADMA水平的增高與內(nèi)膜增厚和心血管事件的發(fā)生有關(guān)。同時(shí),有學(xué)者認(rèn)為高水平的ADMA是CKD進(jìn)展的強(qiáng)大的并且獨(dú)立的因素。

另一方面,血管內(nèi)皮通過表達(dá)血栓調(diào)節(jié)素,硫酸乙酰肝素和釋放凝血因子抑制劑如S蛋白,TEPI[16]等發(fā)揮有效地抗凝特性。因此,內(nèi)皮功能障礙可加速慢性腎衰患者動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)程。然而,究竟是先出現(xiàn)腎臟功能損害還是先造成血管損傷的問題還未清楚。內(nèi)皮功能障礙所造成的促炎性標(biāo)記物和生化標(biāo)記物的增多在慢性腎臟病的是普遍存在的。NO的生成減少導(dǎo)致NO合酶如不對(duì)稱二甲基精氨酸(ADMA)的積累,是內(nèi)皮功能障礙的原因之一。因此,降低血中ADMA的水平在臨床實(shí)踐中對(duì)阻止腎臟功能的丟失可起到積極地作用。此外,EPO作為另一個(gè)熱點(diǎn)分子出現(xiàn)在治療心血管疾病藥物中。近來研究表明EPO不僅作用于造血細(xì)胞,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞完整性和血管保護(hù)作用。同時(shí)EPO還可以阻止由于血管變薄和組織缺氧而造成的腎臟組織損傷,減慢CKD進(jìn)程。即使沒有誘導(dǎo)紅細(xì)胞生成增多的情況下,重組人紅細(xì)胞生成素euEPO和促紅細(xì)胞生成素可增加內(nèi)皮祖細(xì)胞的數(shù)量和功能,但是免疫抑制劑如環(huán)孢素A卻起到反作用[17,18]。

3.2 高血壓與內(nèi)皮功能障礙

高血壓在慢性腎臟病的發(fā)病機(jī)制是小動(dòng)脈和中動(dòng)脈內(nèi)膜的增生、透明變性,和平滑肌細(xì)胞肥大(腎血管硬化)。而高血壓是全身血管內(nèi)皮功能障礙的表現(xiàn),內(nèi)皮依賴性血管舒張功能障礙是高血壓發(fā)病的重要機(jī)制。具體表現(xiàn)為NO產(chǎn)生減少和內(nèi)皮細(xì)胞生成的血栓素和ET類物質(zhì)增多。從而促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的增殖,使高血壓得以維持和進(jìn)一步發(fā)展。

3.3 脂肪細(xì)胞因子和內(nèi)皮功能障礙

脂肪組織是一個(gè)激素活躍性的器官,可釋放大量的生物活性蛋白調(diào)節(jié)人體體重和能量平衡,而且對(duì)胰島素抵抗、血脂調(diào)節(jié)、內(nèi)皮功能、纖維蛋白溶解、炎癥反應(yīng)均有作用[19]。然而,脂肪細(xì)胞因子的積累可降低腎小球?yàn)V過率。這可以解釋在慢性腎臟病病人中出現(xiàn)的代謝障礙。

3.3.1 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是人血漿中最豐富的脂肪組織蛋白,其生理功能還不甚清楚,卻對(duì)能量平衡的控制和胰島素的敏感性發(fā)揮著重要的調(diào)節(jié)作用。體外實(shí)驗(yàn)證明,脂聯(lián)素還具有抗動(dòng)脈粥樣硬化和抗炎性的生物學(xué)特性。在血管壁受損時(shí),脂聯(lián)素在內(nèi)膜上與膠原蛋白結(jié)合,并抑制單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的粘附。這是體外實(shí)驗(yàn)造成血管損傷的基本環(huán)節(jié),同樣也發(fā)生在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程的早期事件中。脂聯(lián)素抑制內(nèi)皮表達(dá)粘附分子E-蛋白,ICAM-1,VCAM-1,由炎性細(xì)胞因子如TNF-α觸發(fā)作用。在動(dòng)脈粥樣硬化中也同時(shí)發(fā)現(xiàn)這些因子。在CKD的病人中,提高CD146相關(guān)的脂聯(lián)素可以減輕內(nèi)皮損傷,卻增加心血管事件在慢性腎衰中的發(fā)生率。對(duì)高血壓病人,脂聯(lián)素促進(jìn)內(nèi)皮依賴性的血管舒張。同時(shí),Tan et al.[20]最近的研究表明,低水平的脂聯(lián)素和血管舒張障礙有關(guān)。而2型糖尿病卻與脂聯(lián)素?zé)o關(guān)。同時(shí)脂聯(lián)素也與血管機(jī)能障礙有關(guān)。糖尿病腎病的病人尿中脂聯(lián)素的排泄水平增加,盡管他們可能伴有正常微白蛋白尿或是正常的腎功能。專家認(rèn)為脂聯(lián)素的合成和分泌可能減輕微血管的損傷。此外,Yilmaz et al.認(rèn)為[21],脂聯(lián)素與FMD有關(guān),是CKD患者內(nèi)皮功能障礙的另一標(biāo)志。

3.3.2 抵抗素

其表達(dá)于炎性細(xì)胞,抵抗素水平的升高可降低腎小球?yàn)V過率和促炎性反應(yīng),與CKD的胰島素抵抗有關(guān)。同時(shí)抵抗素可增加粘附分子,在機(jī)制上與心血管事件的發(fā)生有關(guān)。對(duì)CKD病人來說,抵抗素對(duì)胰島素抵抗可能無調(diào)節(jié)作用。循環(huán)中的抵抗素與腎小球?yàn)V過率和炎性標(biāo)記物(hsCPR,IL-6,TNF-α,VACM-1和淋巴細(xì)胞數(shù)量)有關(guān)。大量研究表明,抵抗素可促進(jìn)心血管事件危險(xiǎn)因素,如高血糖、高血壓、炎癥反應(yīng)等,這些危險(xiǎn)因素及損傷性刺激均首先作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞,在增加心血管事件發(fā)生率的同時(shí)加重對(duì)腎臟功能的損害。

3.4 糖尿病與內(nèi)皮功能障礙

內(nèi)皮功能不良是糖尿病血管因素的發(fā)病機(jī)制之一,同時(shí)慢性腎臟病與糖尿病可互為進(jìn)展。糖尿病的特征是血管基底膜增厚,內(nèi)皮細(xì)胞增生、細(xì)胞形態(tài)改變和內(nèi)皮血小板粘附等。高血糖由于前列腺素和氧自由基的生成可引起內(nèi)皮松弛,糖基化的終末產(chǎn)物可抑制EDRF/NO,使血管對(duì)前列環(huán)素和PGE的反應(yīng)受到損害。

綜上所述,血管內(nèi)皮是人體最大的器官。高血壓、炎癥反應(yīng),糖尿病相關(guān)因素如糖基化終末產(chǎn)物等都是慢性腎臟病中內(nèi)皮功能障礙常見的危險(xiǎn)因素。同時(shí),內(nèi)皮功能障礙也在CKD病人的心血管事件發(fā)生中起到重要作用。因此對(duì)內(nèi)皮功能保護(hù)的常規(guī)治療過程包括戒煙、控制體重、控制血糖等。ARB/ACEI類藥物對(duì)透析病人可減少腎臟替代治療。但目前最新的研究焦點(diǎn)集中到抗炎性反應(yīng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)機(jī)制上。而新的炎性因子對(duì)血管內(nèi)皮的損傷機(jī)制還有待進(jìn)一步的發(fā)現(xiàn)和證明。

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