甲狀腺激素類似物DITPA的研究進(jìn)展

李秀娟，張 劼

甲狀腺激素在人體中有著重要的生理功能，其作用是通過(guò)甲狀腺激素受體(thyroid hormone receptors，TRs)介導(dǎo)完成。TRs分為T(mén)R－α和TR－β兩類，TR－α多分布于大腦和骨骼系統(tǒng)，調(diào)節(jié)大部分的甲狀腺激素和心臟交感信號(hào)通路之間的平衡;TR－β富于肝臟，主要調(diào)節(jié)甲狀腺激素對(duì)脂代謝的影響［1］。激素類似物可以選擇性作用于不同受體，一方面發(fā)揮甲狀腺激素的作用，另一方面避免不良反應(yīng)。3，5－二碘甲狀腺丙酸 (3，5－diiodothyropropionic acid，DITPA)是一類甲狀腺激素類似物，其以相對(duì)低的親和力同時(shí)與 TR－α和 TR－β結(jié)合［2］。DITPA同三碘甲狀腺原氨酸 (T3)相比，缺少一個(gè)外環(huán)碘和羧酸側(cè)鏈胺，改變了它與受體結(jié)合位點(diǎn)的相互作用，進(jìn)而改變受體構(gòu)象，又因?yàn)闃?gòu)象改變，從而影響受體與組織特異性輔助因子的相互作用，最終使得DITPA在相關(guān)組織中的作用發(fā)生了不同于甲狀腺激素的改變［3］。本文簡(jiǎn)述了近年來(lái)對(duì)DITPA的一些研究進(jìn)展。

1 DITPA與心力衰竭

應(yīng)用甲狀腺激素類似物治療心力衰竭的理論基礎(chǔ)包括已知的甲狀腺激素在心血管系統(tǒng)的作用，如增加左室收縮功能、改善舒張功能和降低外周血管阻力。在本身無(wú)甲狀腺疾病時(shí)，心力衰竭還與甲狀腺激素的代謝變化有關(guān)，例如甲狀腺病態(tài)綜合征［4］。但外源性甲狀腺激素會(huì)出現(xiàn)心率加快及代謝異常等難以接受的副作用。

一個(gè)關(guān)于DITPA初始劑量范圍的先期試驗(yàn)在7個(gè)正常志愿者中進(jìn)行，結(jié)果顯示使用DITPA未出現(xiàn)心率、血壓的不良反應(yīng)［5］。接下來(lái)，一個(gè)心力衰竭動(dòng)物模型試驗(yàn)［6－7］和一個(gè)在 19 例充血性心力衰竭患者中進(jìn)行的I期臨床研究［5］里，DITPA顯示出了有益的血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng):在提升左室功能的同時(shí)，對(duì)心率幾乎無(wú)影響。Goldman等［3］進(jìn)行了關(guān)于充血性心力衰竭患者的DITPA安全性與有效性的隨機(jī)、雙盲、多中心、安慰劑對(duì)照Ⅱ期臨床研究，結(jié)果顯示DITPA使心臟指數(shù)升高18%，體循環(huán)血管阻力降低11%，同時(shí)觀察到與心臟指數(shù)增加相平行的左室收縮末期內(nèi)徑的減小，提示DITPA具有正性肌力作用，同時(shí)對(duì)心率的影響極小。但無(wú)證據(jù)證明DITPA能改善充血性心力衰竭的癥狀。

關(guān)于提升心臟指數(shù)的藥物在充血性心力衰竭中的應(yīng)用尚存在爭(zhēng)議。有研究者認(rèn)為升高的心臟指數(shù)和與此同時(shí)升高的心肌氧耗對(duì)機(jī)體是不利的。動(dòng)物心力衰竭模型中，DITPA在增加心臟指數(shù)的同時(shí)未增加心肌氧耗［6］。如果將甲狀腺激素類似物用于心力衰竭治療，心臟指數(shù)提升是否具有臨床作用尚需進(jìn)一步證實(shí)。

相比于取得心功能參數(shù)的目標(biāo)，有關(guān)甲狀腺激素類似物的臨床研究更應(yīng)考慮重要的生物學(xué)效應(yīng)，如正常微循環(huán)的恢復(fù)和保持，而且達(dá)到這些效應(yīng)所需的劑量常常更低，耐受性也更好。經(jīng)實(shí)踐驗(yàn)證有益于心血管的藥物，如β－受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，關(guān)鍵是改善了左室重構(gòu)和遠(yuǎn)期效果。

2 DITPA與脈管系統(tǒng)

甲狀腺激素能促進(jìn)正常心臟的血管發(fā)生和微動(dòng)脈生長(zhǎng)，如甲狀腺素 (T4)補(bǔ)充治療能阻止由丙硫氧嘧啶或甲狀腺切除術(shù)造成的甲狀腺功能減退 (甲減)大鼠的心肌小動(dòng)脈顯著減少［8－9］。這些結(jié)果讓人想到甲狀腺激素對(duì)血管性疾病的潛在治療價(jià)值，但同時(shí)對(duì)于其加快心率和影響代謝等副作用的顧慮也隨之出現(xiàn)。

研究顯示甲狀腺激素及DITPA能刺激正常動(dòng)物的血管發(fā)生［10］。在切除甲狀腺的SD大鼠中應(yīng)用T4可阻止微動(dòng)脈丟失及甲減的發(fā)展，而DITPA不僅阻止了心肌微動(dòng)脈丟失，而且不會(huì)影響體溫及血流動(dòng)力學(xué)減退，且對(duì)左室腔徑的超聲參數(shù)只有微弱影響。這些結(jié)果反映了DITPA有利于恢復(fù)健康的冠狀脈管系統(tǒng)，且作用獨(dú)立于甲狀腺對(duì)代謝及心功能的影響之外［11］。DITPA還能誘導(dǎo)梗死后心肌的血管發(fā)生和小動(dòng)脈生長(zhǎng)［12］，增加心肌病倉(cāng)鼠心肌血流量［13］，阻止甲減大鼠腦血管的減少［14］。

DITPA促進(jìn)血管生成的可能機(jī)制有:(1)直接誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管平滑肌細(xì)胞松弛［15］; (2)增加血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子164及188、基礎(chǔ)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管生成素－1及其受體Tie－2蛋白的表達(dá)［11］; (3)促進(jìn)血管出芽和分枝，且同甲狀腺激素的效果相當(dāng)［16］; (4)心肌梗死后，通過(guò)內(nèi)皮氧化亞氮和β腎上腺素能途徑引發(fā)血管舒張［15］。研究顯示，DITPA的前血管發(fā)生作用始于內(nèi)皮細(xì)胞膜的整合素 (integrin)αυβ3受體，由細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑活化介導(dǎo)，具有促分裂原活化蛋白激酶依耐性，而四碘甲腺乙酸、PD98059(一種細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)抑制劑)及XT199(一種整合素αυβ3小分子對(duì)抗物)可有效地抑制或阻止DITPA的前血管發(fā)生作用［16］。

臨床上，甲減的患者患冠狀血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高;治療性血管發(fā)生已經(jīng)作為糖尿病血管病變的新療法被提出討論。甲狀腺激素類似物，如DITPA可能為血管性疾病患者提供一種新的治療選擇。

3 DITPA對(duì)左室功能的影響

關(guān)于DITPA對(duì)左室收縮和舒張功能的影響報(bào)道不一致。Pennock等［6］和Mahaffey等［7］在心力衰竭、心肌梗死后試驗(yàn)?zāi)Ｐ脱芯恐邪l(fā)現(xiàn)，DITPA單獨(dú)或與卡托普利聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可以通過(guò)顯著升高+dP/dt和－dP/dt值改善左室收縮及舒張功能，降低舒張末期壓。Morkin等［5］則認(rèn)為DITPA改善舒張功能，而心臟收縮功能無(wú)變化。Spooner等［15］報(bào)道單獨(dú)應(yīng)用DITPA僅降低+dP/dt值，并不明顯改變血流動(dòng)力學(xué)。Kuzman等［13］研究顯示DITPA的應(yīng)用未改變心肌病倉(cāng)鼠的血流動(dòng)力學(xué)。而最近的Ⅱ期臨床研究中，DITPA提升了心臟指數(shù)，左室收縮末期內(nèi)徑有減小的趨勢(shì)，而舒張末期內(nèi)徑無(wú)變化［3］。造成上述研究出現(xiàn)不同結(jié)論的原因可能與疾病模型類型、投藥劑量、投藥模式及試驗(yàn)對(duì)象種類不同等因素有關(guān)。總之，目前DITPA對(duì)左室功能的影響尚無(wú)明確的定論。

4 DITPA對(duì)心率的影響

對(duì)心力衰竭患者進(jìn)行的初期試驗(yàn)顯示，DITPA對(duì)心率無(wú)明顯影響［5］。最近的Ⅱ期臨床研究顯示，大劑量的DITPA在早期可致心率輕微加快，但同對(duì)照組相比無(wú)顯著差異［3］。補(bǔ)充T4可以完全糾正切除甲狀腺大鼠的包括心動(dòng)過(guò)緩在內(nèi)的各項(xiàng)異常指標(biāo)，而DITPA不能改善甲減導(dǎo)致的心率減慢［8］。關(guān)于 DITPA對(duì)心率影響較小的一種可能的解釋是DITPA下調(diào)了早老素，其能同CALP/KChIP4(一種電壓調(diào)節(jié)鉀通道蛋白)形成一種高分子量復(fù)合物。編碼動(dòng)作電位復(fù)極化鉀通道的基因，受到甲狀腺狀態(tài)變化的強(qiáng)烈調(diào)節(jié)［17］，而DITPA對(duì)甲狀腺功能無(wú)明顯影響。

5 DITPA對(duì)血脂的影響

DITPA可使血漿總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平顯著降低，即使在應(yīng)用他汀類藥物以后，DITPA還能使膽固醇水平進(jìn)一步降低，顯示出DITPA的肝臟擬甲狀腺激素活性，而三酰甘油下降，高密度脂蛋白膽固醇無(wú)明顯變化［3，18］。DITPA 對(duì)脂代謝的影響使其可能用于高膽固醇血癥、常伴有脂代謝異常的疾病如甲減、糖尿病及冠心病伴高脂血癥，以及對(duì)常用的降脂藥療效不佳、存在禁忌或不能耐受的患者。當(dāng)然，這都還需要對(duì)DITPA進(jìn)行更加深入的相關(guān)研究。

6 DITPA對(duì)體質(zhì)量的影響

體質(zhì)量減輕是甲狀腺毒癥的典型表現(xiàn)，甲狀腺激素增加線粒體的氧化磷酸化和葡萄糖中間代謝產(chǎn)物的無(wú)效循環(huán)，從而增加產(chǎn)熱及耗能［4，18］。在Ⅱ期臨床研究中，DITPA使得受試者體質(zhì)量明顯下降，顯示出了DITPA的擬甲狀腺激素作用。然而作為Ⅱ期臨床試驗(yàn)，其目的之一就是檢驗(yàn)安全性，因而在試驗(yàn)中采用了盡可能大的劑量，體質(zhì)量減輕在一些患者表現(xiàn)出的是與劑量相關(guān);另外，相關(guān)研究還發(fā)現(xiàn)DITPA對(duì)體質(zhì)量的影響幾乎發(fā)生在超重而非正常體質(zhì)量的個(gè)體［3，19］。加之研究證明DITPA還能降低血脂，這樣一來(lái)，DITPA是否可以用于代謝綜合征及肥胖癥的治療或者改變肥胖者的代謝異常，還需要進(jìn)一步的研究。

7 DITPA對(duì) T3、T4、促甲狀腺激素(TSH)的影響

應(yīng)用DITPA治療心力衰竭的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，下丘腦－垂體－甲狀腺軸受到了抑制。在治療過(guò)程中，TSH水平迅速而持續(xù)地降低，而T3、T4降低幅度不大，這顯示出了DITPA的擬甲狀腺激素作用。然而，未發(fā)現(xiàn)可察覺(jué)的甲減或甲狀腺毒癥的癥狀或體征［3，18］。另外，DITPA 能輕度抑制心肌細(xì)胞胞膜攝取。

8 DITPA作用的靶基因及相關(guān)疾病研究

盡管已知心臟是甲狀腺激素的重要靶器官，但僅有有限的目標(biāo)基因被鑒定出來(lái)。有研究者以寡聚核苷酸微點(diǎn)陣來(lái)鑒定受T3及DITPA調(diào)節(jié)的心臟基因，結(jié)果顯示，在T3和DITPA的作用下，編碼可收縮蛋白、肌質(zhì)網(wǎng)Ca2+－ATP酶、參與線粒體氧化磷酸化的幾個(gè)蛋白質(zhì)的基因上調(diào);細(xì)胞色素c氧化酶、線粒體 H+－ATP合酶和線粒體ATP酶的信使RNA受到 T3和 DITPA 的刺激上調(diào)［21］。T3和DITPA對(duì)心肌細(xì)胞中基因表達(dá)的調(diào)節(jié)幾乎是相同的。另外，有研究者認(rèn)為DITPA不同于甲狀腺激素的作用機(jī)制可能部分由基因活化的差異來(lái)解釋［22］。

單羧化物轉(zhuǎn)運(yùn)體－8(monocarboxylate transporter 8，Mct－8)是一種甲狀腺激素細(xì)胞膜受體，Mct－8突變的患者臨床表現(xiàn)為甲狀腺及神經(jīng)精神異常兩組癥狀。對(duì)顯示出人甲狀腺表型的Mct－8缺陷小鼠，DITPA能夠像甲狀腺激素一樣完全正常化所有的指標(biāo)和參數(shù)，可以相對(duì)非Mct－8依耐性地進(jìn)入腦組織，同時(shí)不會(huì)因使用大劑量甲狀腺激素而引起肝毒性和其他代謝副作用［23］，但 DITPA在人類Mct－8突變患者中的應(yīng)用還需進(jìn)一步研究。

9 DITPA的不良反應(yīng)及不足

甲狀腺切除大鼠模型研究中，在等摩爾基礎(chǔ)上，DITPA大約有2%的甲狀腺激素增加氧耗的活性［24］。DITPA用于心力衰竭治療的Ⅱ期臨床研究中，疲乏和胃腸不適的發(fā)生率相對(duì)突出，且不能明確地歸因于藥物劑量過(guò)大;體質(zhì)量減輕在一些患者是與劑量相關(guān)的，而且?guī)缀醵及l(fā)生在超重而非正常體質(zhì)量的個(gè)體;血清骨鈣素、N端肽及脫氧吡啶諾林水平增高，提示骨生成和降解，也就是骨代謝轉(zhuǎn)化的加強(qiáng)。另外，試驗(yàn)顯示在充血性心力衰竭患者中360 mg/d DITPA的耐受性較差，盡管以90 mg/d即可能取得有效增加心臟指數(shù)和耐受性之間的平衡，但治療窗似乎顯得也很窄［3，18］。

10 小結(jié)

甲狀腺激素類似物的探索和發(fā)展旨在獲得既能發(fā)揮甲狀腺激素的有益作用，同時(shí)又把副作用降至最低。微小的結(jié)構(gòu)修改可能改變甲狀腺激素的吸收、與受體的結(jié)合、共活化物或輔阻遏物的募集。探明DITPA等甲狀腺激素類似物的作用將有助于我們更好地開(kāi)發(fā)其潛在的治療用途。盡管動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床證據(jù)顯示出甲狀腺激素類似物DITPA具有一定的治療前景，但其具體作用機(jī)制、臨床應(yīng)用及不良反應(yīng)尚需進(jìn)一步的研究來(lái)證實(shí)和闡明。

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