κB抑制蛋白激酶與能量代謝和運(yùn)動(dòng)減肥關(guān)系研究進(jìn)展

溫悅萌 艾華

北京大學(xué)第三醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)研究所，北京大學(xué)肥胖與代謝病研究中心

營(yíng)養(yǎng)運(yùn)動(dòng)與肥胖研究室（北京 100191）

κB抑制蛋白激酶（IκB kinase，IKK）作為核因子 κB（nuclear factor κB，NF-κB）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的上游激酶，廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)中，在炎性反應(yīng)、免疫反應(yīng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡等多種生物過(guò)程中起著不可忽視的重要作用。本文簡(jiǎn)要介紹了IKK的結(jié)構(gòu)、分布、信號(hào)傳導(dǎo)、功能調(diào)控及其與疾病的關(guān)系，著重就IKK與能量代謝、肥胖、運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)減肥的近期研究進(jìn)展做一綜述。

1 IKK家族及其結(jié)構(gòu)和分布

IKK家族包括催化亞基IKKα和IKKβ，調(diào)節(jié)亞基IKKγ和IKK相關(guān)激酶IKKε、TBK1 （TANK binding kinase-1），因后二者在結(jié)構(gòu)和功能上與IKKα和IKKβ具有很大的同源性，共同調(diào)節(jié)著NF-κB的活性，故將它們一并說(shuō)明。

1996年 和 1997年，Chen等[1]和 DiDonato等[2]相繼用生物化學(xué)的方法分離純化出了IKKα和IKKβ，IKKα由745個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量約為85 kDa；IKKβ由756個(gè)氨基酸殘基組成，相對(duì)分子質(zhì)量約為87 kDa。經(jīng)同源性分析，IKKα和IKKβ有52 %同源的氨基酸序列，都含有N端激酶結(jié)構(gòu)域（kinase domain，KD）、亮氨酸拉鏈（leucine zipper，LZ）、螺旋-環(huán)-螺旋（helixloop-helix，HLH）和富含絲氨酸的C末端，其中含LZ結(jié)構(gòu)和HLH區(qū)的 C 端有 44%的同源性，而 N端KD有 64%的同源性。IKKα在細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核中均有分布，而IKKβ大多存在于細(xì)胞質(zhì)中。

1998年，Rothwarf 等[3]又發(fā)現(xiàn)了IKKγ，由419個(gè)氨基酸組成，為調(diào)節(jié)亞基。IKKγ可分為IKKγ1與IKKγ2，它們可形成同源、異源或者三聚體。IKKγ與IKKα和IKKβ結(jié)合共同存在于細(xì)胞質(zhì)中。

IKKε[4]（又叫 IKKi[5]）與 IKKα 和 IKKβ 有部分相同的序列，都含有KD、LZ和HLH，IKKε的激酶結(jié)構(gòu)域序列分別與IKKα和IKKβ有著33%和30%的同源性。TBK1又稱NAK[6]（NF-κB–activating kinase）或 T2K（TNF receptor–associated factor 2 （TRAF2）-associated kinase），與IKKα和IKKβ有著相似的結(jié)構(gòu)序列，與IKKε有64%的同源性，都存在于胞質(zhì)中。

2 IKK的信號(hào)傳導(dǎo)和功能調(diào)控

IKK是體內(nèi)重要的信號(hào)傳遞者和放大者，其功能是被上游的多種刺激例如細(xì)胞因子、致病原、輻射誘導(dǎo)的雙鏈DNA斷裂等激活后，經(jīng)過(guò)一系列復(fù)雜的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，激活其下游的NF-κB系統(tǒng)。NF-κB是一類核轉(zhuǎn)錄因子蛋白質(zhì)的總稱，能與多種基因啟動(dòng)子或增強(qiáng)子上的κB位點(diǎn)發(fā)生特異性結(jié)合，促進(jìn)基因轉(zhuǎn)錄。在靜息狀態(tài)下，NF-κB通常與κB抑制蛋白（inhibitor of κB，IκB）結(jié)合，受到抑制。當(dāng)受到刺激時(shí)，IKK通過(guò)引起IκB的磷酸化，使IκB與NF-κB解離，導(dǎo)致NF-κB激活并從細(xì)胞質(zhì)易位入核，啟動(dòng)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。

盡管IKKα和IKKβ在序列上具有很大的同源性，但由于作用底物的特殊性和調(diào)節(jié)模式不同，其各自具有不同的功能。IKKβ是IKK復(fù)合體催化亞基的主要成分，對(duì)于由炎性刺激例如腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細(xì)胞介素 -1（IL-1）、Toll樣受體（TLR）拮抗劑脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的NF-κB的快速調(diào)節(jié)是必需的。相比之下，IKKα主要由B細(xì)胞激活因子 （BAFF） 、CD40配體、淋巴毒素異源三聚體激活。在功能方面，IKKβ依賴途徑主要激活先天免疫，IKKα依賴途徑則主要調(diào)節(jié)獲得性免疫和淋巴器官的形成[7]。IKKα可以通過(guò)加速NF-κB的兩個(gè)亞基——RelA和c-Rel的轉(zhuǎn)運(yùn)，使之加速?gòu)拇傺滓蜃訂?dòng)子上脫離，負(fù)性調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞NF-κB的激活和炎性反應(yīng)[8]?？梢?jiàn)，IKK復(fù)合體的兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基——IKKα和IKKβ在炎癥和先天免疫的精密調(diào)控中起到了相反卻又互補(bǔ)的作用。

IKKγ是IKK復(fù)合體的調(diào)節(jié)亞基。在TNF-α誘導(dǎo)的NF-κB的激活過(guò)程中，IKKβ和IKKγ是必不可少的。但在敲除IKKα后，經(jīng)典的NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活沒(méi)有出現(xiàn)，證明IKKγ結(jié)構(gòu)域在IKKα依賴的NF-κB的轉(zhuǎn)錄激活中并不是必需的[9]。

敲除IKKα基因的小鼠表現(xiàn)出皮膚和骨骼上的缺陷[10]。而敲除IKKβ或IKKγ后發(fā)現(xiàn)，小鼠在胚胎期死于肝細(xì)胞凋亡[11]，說(shuō)明后兩者對(duì)機(jī)體是不可或缺的。

IKKε和TBK1除具有調(diào)節(jié)NF-κB活性的功能外，還可以激活兩類轉(zhuǎn)錄因子：干擾素反應(yīng)因子3（IRF3）和 IRF7[12]，并對(duì) I型干擾素基因的表達(dá)具有重要的作用。與IKKα和IKKβ相比，IKKε和TBK1的表達(dá)范圍更加廣泛。促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6和LPS可以通過(guò)誘導(dǎo)IKKε和TBK1的產(chǎn)生，顯著刺激NF-κB的激活[5]。IKKε優(yōu)先表達(dá)于T細(xì)胞和外周血細(xì)胞中，TBK1則表達(dá)于胚胎纖維母細(xì)胞中。敲除TBK1后，小鼠在胚胎期同樣死于肝細(xì)胞凋亡[13]。IKK相關(guān)蛋白激酶與IKKs協(xié)調(diào)，共同對(duì)抗病毒反應(yīng)等主動(dòng)防御系統(tǒng)起重要作用。

3 IKK信號(hào)通路與疾病的關(guān)系

幾乎所有的疾病都有機(jī)體免疫系統(tǒng)的參與，而IKK/NF-κB信號(hào)系統(tǒng)是連接刺激因子與炎性反應(yīng)/免疫反應(yīng)之間的重要通路，因而參與了幾乎所有的疾病。研究證明，IKK/NF-κB信號(hào)通路在人體炎癥性疾病和自身免疫性疾病例如哮喘、慢性阻塞性肺病[14]、炎癥性腸病[15]、病毒性肝炎、肝硬化[16]、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化和惡性腫瘤[17]等疾病的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用。

4 IKK與能量代謝和肥胖

4.1 IKK與AMPK（AMP-activated protein kinase）的關(guān)系

AMPK是細(xì)胞內(nèi)能量平衡和代謝的調(diào)節(jié)器。研究表明，二甲雙胍能激活A(yù)MPK，二甲雙胍也呈劑量依賴性抑制TNF-α誘導(dǎo)的IKK活性和NF-κB的激活，并且削弱TNF-α誘導(dǎo)的各種促炎因子和細(xì)胞粘附分子的基因表達(dá)[18，19]。AMPK的激活劑AICAR也呈劑量依賴性抑制TNF-α和IL-1β誘導(dǎo)的NF-κB報(bào)告基因（reporter gene）的表達(dá)。用RNA干擾（RNAi）的方法干擾AMPKα1，可削弱由二甲雙胍或AICAR誘導(dǎo)的NF-κB的抑制作用，說(shuō)明AMPK在調(diào)節(jié)細(xì)胞炎癥方面可能扮演重要角色，也說(shuō)明IKK可能與能量代謝有關(guān)。

脂肪細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子脂聯(lián)素在抗炎和抗凋亡方面起著重要作用。用脂聯(lián)素預(yù)處理細(xì)胞可以激活細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)接蛋白APPL-1（Adaptor protein containing PH domain，PTB domain and leucine zipper motif 1）依賴的AMPK，阻斷IKK/NF-κB信號(hào)的激活，達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡和抗炎的作用[20，21]。這也說(shuō)明了IKK與AMPK之間有密切聯(lián)系。

4.2 IKK與肥胖的關(guān)系

進(jìn)食量過(guò)多與代謝組織的慢性炎性反應(yīng)密切相關(guān)。在促炎信號(hào)反應(yīng)軸上，NF-κB和其上游激酶IKKβ是飲食誘導(dǎo)的肥胖的首要介導(dǎo)者。以往的研究都集中在外周組織的炎性反應(yīng)和調(diào)節(jié)上，Zhang等[22]證明了下丘腦的IKKβ/NF-κB通路介導(dǎo)的代謝炎性反應(yīng)，是導(dǎo)致肥胖的能量失衡的神經(jīng)機(jī)制。IKKβ/NF-κB在下丘腦神經(jīng)元中廣泛存在，但通常處于失活狀態(tài)。進(jìn)食過(guò)度通過(guò)下丘腦的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)激活I(lǐng)KKβ/NF-κB，從而阻斷胰島素/瘦素信號(hào)通路，導(dǎo)致胰島素/瘦素抵抗。研究證明，抑制下丘腦的IKKβ/NF-κB信號(hào)通路是對(duì)抗肥胖及其相關(guān)疾病的一項(xiàng)有效對(duì)策。

肥胖往往伴隨營(yíng)養(yǎng)肥胖性脂肪肝，脂肪肝的發(fā)展可導(dǎo)致肝臟纖維化、肝硬化和肝癌等疾病，嚴(yán)重影響人類健康。有研究顯示，高脂飲食喂養(yǎng)的小鼠使用IKKβ的抑制劑AS602868后，與對(duì)照組相比，體重增長(zhǎng)和內(nèi)臟脂肪含量的蓄積受到了抑制，脂肪組織內(nèi)巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)和炎癥因子的產(chǎn)生減少，肝臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞中NF-κB的激活受到抑制，脂聯(lián)素水平與正常對(duì)照組相當(dāng)，而未給予AS602868的高脂喂養(yǎng)小鼠脂聯(lián)素水平下降。與此同時(shí)，AS602868通過(guò)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和PPARγ增加脂質(zhì)的β氧化，改善脂肪肝。AS602868介導(dǎo)的IKKβ抑制為改善營(yíng)養(yǎng)肥胖性脂肪肝提供了一種新的治療思路[23]。

高脂飲食可導(dǎo)致肝臟和脂肪組織中IKKε的水平持續(xù)性升高，增強(qiáng)NF-κB在小鼠體內(nèi)的激活。Chiang等[24]發(fā)現(xiàn)敲除脂肪組織巨噬細(xì)胞中IKKε的小鼠不會(huì)發(fā)生高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖，同時(shí)肝臟和脂肪組織中慢性炎癥、肝臟脂肪變性和整個(gè)機(jī)體胰島素抵抗的程度均減輕，解偶聯(lián)蛋白-1（UCP-1）的表達(dá)增加，能量消耗和產(chǎn)熱增加[25]。研究還發(fā)現(xiàn)IKKε敲除的小鼠致炎因子的表達(dá)減少，糖脂代謝過(guò)程中的某些調(diào)節(jié)蛋白和酶類也相應(yīng)減少。IKKε作用的發(fā)現(xiàn)為肥胖、糖尿病和胰島素抵抗等相關(guān)代謝性疾病的治療提供了一個(gè)可能的靶點(diǎn)。

有研究表明蛋白酪氨酸磷酸酶1B （PTP1B）的抑制劑——SA18和SA32在肥胖小鼠模型中通過(guò)抑制其體重增長(zhǎng)和改善血液中自由脂肪酸（FFA）和其他血液指標(biāo)的水平，發(fā)揮著抑制肥胖的作用。Bhattarai等[26]發(fā)現(xiàn)，在已分化的脂肪細(xì)胞中，SA18和SA32除了抑制PTP1B的表達(dá)外，還對(duì)IKKβ的表達(dá)有很強(qiáng)的抑制作用。SA18和SA32有可能通過(guò)抑制IKKβ信號(hào)通路阻止體重增加和下調(diào)血液FFA。

4.3 IKK與運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)減肥

Ji 等[27]利用跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)讓大鼠運(yùn)動(dòng)至力竭，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)組大鼠的骨骼肌細(xì)胞中，NF-κB和P50蛋白水平升高，且胞液中IκB α和IKK復(fù)合物的含量下降，而磷酸化的IκB α和IKK復(fù)合物的含量上升，證明急性力竭性運(yùn)動(dòng)可以激活I(lǐng)KK/NF-κB信號(hào)通路。

但長(zhǎng)期的運(yùn)動(dòng)鍛煉會(huì)降低IKK/NF-κB信號(hào)傳導(dǎo)，減輕炎性反應(yīng)。在對(duì)高脂喂養(yǎng)的肥胖小鼠進(jìn)行8周游泳訓(xùn)練后，肝臟和脂肪組織中的促炎分子生成減少，IκB和NF-κB的激活也減少，證明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以減弱肥胖的促炎分子信號(hào)[28]。

Haskell-Luevano等用黑皮質(zhì)素受體-4（MC4R）敲除小鼠建立代謝綜合癥動(dòng)物模型證明，自主性運(yùn)動(dòng)可改善肥胖、攝食過(guò)量、高胰島素和高瘦素含量等狀況[29]。還有研究[30]也證明，長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)鍛煉可改善肥胖大鼠脂肪和肝臟組織中的胰島素抵抗，抵抗內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激帶來(lái)的不良影響。

Bradley等[31]的研究顯示，與正常對(duì)照組相比，高脂喂養(yǎng)的小鼠脂肪組織中炎癥因子TNF-α、單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1）、纖溶酶原激活物抑制因子1（PAI-1）和IKKβ的表達(dá)均增加，而運(yùn)動(dòng)組小鼠則沒(méi)有出現(xiàn)這一現(xiàn)象，證明運(yùn)動(dòng)能減輕肥胖小鼠脂肪組織中炎性因子的表達(dá)，改善胰島素抵抗[32]。高脂飲食與白色脂肪組織中炎性反應(yīng)密切相關(guān)，是導(dǎo)致代謝綜合癥，例如胰島素抵抗和肝臟脂肪變性的重要原因之一。分別給予低脂飲食和運(yùn)動(dòng)鍛煉，發(fā)現(xiàn)白色脂肪組織中炎癥因子表達(dá)下降，巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)減少。單獨(dú)運(yùn)動(dòng)鍛煉能改善胰島素抵抗，結(jié)合運(yùn)動(dòng)和低脂飲食對(duì)改善肝臟脂肪變性有很好的效果[33]。

缺血、缺氧、氧化應(yīng)激、紫外線、病毒等許多應(yīng)激因素都可以導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，從而引發(fā)蛋白質(zhì)未折疊反應(yīng)（UPR），這是機(jī)體對(duì)應(yīng)激產(chǎn)生的一種適應(yīng)性的保護(hù)反應(yīng)[34，35]，當(dāng)應(yīng)激過(guò)于強(qiáng)烈和持久時(shí)就會(huì)引發(fā)細(xì)胞凋亡，從而阻止對(duì)機(jī)體的進(jìn)一步破壞。攝食過(guò)量通過(guò)激活下丘腦IKKβ/NF-κB系統(tǒng)和引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，導(dǎo)致胰島素抵抗和瘦素抵抗。而運(yùn)動(dòng)鍛煉可在下丘腦抑制IKKβ/NF-κB信號(hào)激活和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，緩解攝食過(guò)量。運(yùn)動(dòng)鍛煉的這一作用與下丘腦致炎因子IL-6和抗炎因子IL-10有關(guān)[36]。上述研究表明，IKK/NF-κB信號(hào)系統(tǒng)在運(yùn)動(dòng)減肥和改善胰島素抵抗的過(guò)程中起重要作用。

5 小結(jié)

IKK通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB，對(duì)炎性反應(yīng)和細(xì)胞代謝等生命現(xiàn)象產(chǎn)生著重要影響?，F(xiàn)代研究證明，肥胖機(jī)體的組織器官中存在炎性反應(yīng)。作為炎性反應(yīng)的主要信號(hào)通路，IKK在肥胖及其相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展中起著不可忽視的作用。通過(guò)對(duì)IKK/NF-κB信號(hào)通路的研究，有可能找到改善肥胖及其相關(guān)疾病狀況的新途徑或新靶點(diǎn)。發(fā)現(xiàn)對(duì)IKK通路的有效抑制劑或拮抗劑也是今后研究的方向之一。另外，研究合理生活方式如合理飲食、合理運(yùn)動(dòng)對(duì)IKK通路的影響，將可能為大眾提供更為簡(jiǎn)便和健康的防治肥胖及其相關(guān)疾病的方法和措施。

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