替吉奧在中晚期胃癌治療中的研究進(jìn)展

張 西

胃癌是臨床常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，居全世界惡性腫瘤死因第4位，平均每年死亡病例約為70萬(wàn)［1］。中晚期胃癌占整個(gè)胃癌發(fā)病率的60% ～80%，多伴有淋巴、血行、腹膜轉(zhuǎn)移，或直接浸潤(rùn)擴(kuò)散［2］。而胃癌對(duì)化療相對(duì)敏感，化療是目前中晚期胃癌的主要治療手段。

替吉奧(S-1)是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑，它是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀所組成的復(fù)方膠囊制劑。替吉奧在日本1999年被批準(zhǔn)用于晚期胃癌，2001年被批準(zhǔn)用于進(jìn)行性或復(fù)發(fā)性頭頸部腫瘤，2003年獲準(zhǔn)用于進(jìn)行性或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，2004年被批準(zhǔn)用于進(jìn)行性非小細(xì)胞肺癌，2005年獲準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌及轉(zhuǎn)移性胰腺癌等治療［3］。替吉奧是目前日本治療晚期胃癌的最常用藥物，但它尚未在其他主要國(guó)家推廣使用。本文就目前替吉奧在中晚期胃癌治療的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1.替吉奧的藥理作用

替吉奧由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀所組成。替加氟是氟尿嘧啶的前體藥物，主要在肝微粒體細(xì)胞色素P450代謝酶系作用下轉(zhuǎn)變?yōu)?-氟尿嘧啶起抗腫瘤作用。吉美嘧啶為二氫嘧啶脫氫酶抑制劑，可延長(zhǎng)血液和腫瘤組織中5-氟尿嘧啶的藥效時(shí)間。奧替拉西鉀經(jīng)口服吸收后可在胃腸道內(nèi)選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻斷5-氟尿嘧啶磷酸化，減輕5-氟尿嘧啶引起的胃腸道毒副作用［4］。因此替吉奧比5-氟尿嘧啶有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，而胃腸道不良反應(yīng)較輕。

2.替吉奧單藥治療

對(duì)于中晚期胃癌，單藥治療一般難以達(dá)到完全緩解的效果，并且有效率較低，有效時(shí)間較短。與之不同的是，目前研究發(fā)現(xiàn)S-1單藥能夠提高近期有效率，并有望成為老年晚期胃癌患者的一線(xiàn)治療方案。一項(xiàng)Ⅱ期研究顯示，對(duì)于年齡超過(guò)75歲的晚期胃癌患者進(jìn)行替吉奧一線(xiàn)治療后，用藥劑量為(25～60)mg/d，中位無(wú)疾病進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)及中位總生存期(OS)分別達(dá)到了3.9個(gè)月和15.7個(gè)月，并且無(wú)4度毒副反應(yīng)發(fā)生［5］。目前該項(xiàng)研究的Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中。

3.替吉奧聯(lián)合化療

3.1 替吉奧聯(lián)合鹽酸伊利替康(開(kāi)普拓) 開(kāi)普拓是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，治療晚期胃癌的單藥有效率在20%左右。在聯(lián)合治療方面，GC0301/TOP-002試驗(yàn)將替吉奧和開(kāi)普拓聯(lián)合對(duì)晚期胃癌患者進(jìn)行一線(xiàn)治療做了嘗試。其中替吉奧組方案為替吉奧80mg/(m2·d)，服用4周，6周重復(fù);開(kāi)普拓組為替吉奧80mg/(m2·d)，服用3周，開(kāi)普拓80mg/m2，d1、d15，5周重復(fù)。結(jié)果顯示，替吉奧組162例RR為26.9%，開(kāi)普拓組164例RR為41.5%(P=0.035);替吉奧組和開(kāi)普拓組PFS分別為3.6個(gè)月和4.5個(gè)月(P=0.1565)，替吉奧組和開(kāi)普拓組中位OS分別為3.6個(gè)月和4.5個(gè)月(P＞0.05)。兩方案的毒副反應(yīng)均可耐受，但是開(kāi)普拓組中性粒細(xì)胞減少、腹瀉和食欲下降較為多見(jiàn)。說(shuō)明開(kāi)普拓聯(lián)合替吉奧與單藥替吉奧相比，雖然中位OS及PFS沒(méi)有明顯差異，但RR明顯提高［6］。由于本研究例數(shù)較少，因此替吉奧聯(lián)合開(kāi)普拓能否作為標(biāo)準(zhǔn)方案有待進(jìn)一步擴(kuò)大試驗(yàn)。

3.2 替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑 第三代鉑類(lèi)藥物奧沙利鉑在消化道腫瘤方面有一定的優(yōu)勢(shì)。替吉奧和奧沙利鉑聯(lián)合化療似乎可以獲得較好的療效和較低的毒副反應(yīng)發(fā)生率。有學(xué)者將奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧作為晚期胃癌的一線(xiàn)化療方案進(jìn)行嘗試，該研究共納入患者55例，結(jié)果RR為59%，疾病控制率為84%，中位PFS為6.5個(gè)月，1年生存率為71%;未發(fā)現(xiàn)4級(jí)毒副反應(yīng)，主要的3級(jí)毒副反應(yīng)包括中性粒細(xì)胞減少、貧血、厭食、乏力等，比例并不高［7］。

3.3 替吉奧聯(lián)合順鉑 一項(xiàng)在日本SPIRITS的開(kāi)放性研究對(duì)既往無(wú)化療史且已不能切除的復(fù)發(fā)性或進(jìn)展期胃癌患者進(jìn)行替吉奧聯(lián)合順鉑和單藥替吉奧治療對(duì)比，其中單藥替吉奧組共150例:替吉奧(40～60)mg/m2，bid×4w，q6w;替吉奧聯(lián)合順鉑組共148例:替吉奧(40～60)mg/m2，bid×3w，順鉑60mg/(m2·d)。研究結(jié)果顯示聯(lián)合化療組的 RR為54.0%，單藥組RR為31.1%，P=0.001;聯(lián)合化療組中位PFS為6.0個(gè)月，單藥組中位PFS為4.0個(gè)月，P＜0.001;聯(lián)合化療組OS為13.0個(gè)月，單藥組OS為11.0個(gè)月，P=0.04。聯(lián)合化療組的RR、中位PFS及OS均明顯延長(zhǎng)。由此研究者認(rèn)為替吉奧聯(lián)合順鉑可以作為晚期胃癌患者的一線(xiàn)治療方案［8］。近年來(lái)研究也發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合順鉑化療方案不僅安全性好，還可以提高患者生活質(zhì)量，適合患者門(mén)診使用，并且替吉奧較順鉑先使用更能提高療效［9］。

3.4 替吉奧聯(lián)合紫杉醇 既往研究顯示紫杉醇在晚期胃癌的治療中顯示出很好的效果，而在與替吉奧聯(lián)用方面，Kunisaki等進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅱ期研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)45例入組的既往無(wú)化療史且不能切除的中晚期胃癌患者給予紫杉醇聯(lián)合替吉奧一線(xiàn)治療(替吉奧每天2次，口服，d1～d7，每2周重復(fù);紫杉醇40mg/m2，iv，d1、d15)，結(jié)果 25 例部分緩解(PR)，1 例完全緩解(CR)，RR達(dá)到57.8%，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS為15.3個(gè)月，主要的3、4級(jí)毒副反應(yīng)僅為中性粒細(xì)胞減少癥(40.4%)和白細(xì)胞減少癥(29.8%)［10］。

以上簡(jiǎn)單介紹了抗腫瘤新藥替吉奧在晚期胃癌治療的一些研究成果。作為替加氟的改良制劑，替吉奧的抗腫瘤活性譜與氟尿嘧啶相似，尤其對(duì)進(jìn)行性或晚期胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等作用更強(qiáng)。臨床試驗(yàn)研究顯示，替吉奧治療患者的耐受性良好，主要副反應(yīng)僅為胃腸道毒性及骨髓抑制，并且他們的嚴(yán)重程度及發(fā)生率相對(duì)較低。替吉奧作為口服藥與靜脈內(nèi)連續(xù)輸注氟尿嘧啶效果相似，可以門(mén)診給藥，也可以為患者節(jié)省開(kāi)支。

老年胃癌患者往往罹患多種老年病，營(yíng)養(yǎng)狀況較差，免疫功能低下，傳統(tǒng)靜脈化療雖有一定療效，但在延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量方面療效較差，且毒副作用難以耐受，多采用姑息治療或放棄治療［11］。對(duì)于老年中晚期胃癌患者，化療已成為積極治療的主要手段。因此，如何合理的應(yīng)用化療藥物，使其發(fā)揮最大療效并盡可能減少其毒副反應(yīng)是目前老年中晚期胃癌化療研究的熱點(diǎn)。

目前替吉奧在國(guó)內(nèi)尚處于臨床試驗(yàn)階段，從現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)看，替吉奧對(duì)胃癌療效較為突出，有望成為胃癌化療的一線(xiàn)用藥，并推廣到多種實(shí)體瘤的治療中。

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