《中藥品種保護(hù)指導(dǎo)原則》技術(shù)要求的提高及意義

李先元 鄭永紅

國家中藥品種保護(hù)審評委員會，北京100070

2009年2月3 日，國家食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱國家局）下發(fā)了《關(guān)于印發(fā)中藥品種保護(hù)指導(dǎo)原則的通知》[1]（以下簡稱《通知》）?！吨兴幤贩N保護(hù)指導(dǎo)原則》（以下簡稱《指導(dǎo)原則》）是《中藥品種保護(hù)條例》[2]（以下簡稱《條例》）實施以來，國家局根據(jù)國內(nèi)外法律法規(guī)環(huán)境的變化及《條例》執(zhí)行情況，適應(yīng)現(xiàn)階段中藥發(fā)展的需要，對中藥品種保護(hù)的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)、資料要求以及審評程序等進(jìn)行的一次全面地系統(tǒng)地規(guī)范性文件，是《條例》修訂之前中藥品種保護(hù)各項工作開展的重要依據(jù)。本文筆者結(jié)合多年來中藥品種保護(hù)技術(shù)審評工作情況，對《指導(dǎo)原則》中藥品種保護(hù)技術(shù)要求的提高及其作用和意義做了簡要匯總分析，以期能給中藥生產(chǎn)企業(yè)及相關(guān)單位開展中藥品種保護(hù)工作提供借鑒。

1 中藥品種保護(hù)管理工作

1.1 規(guī)范中藥品種保護(hù)申請的受理程序

《通知》規(guī)定，申請中藥品種保護(hù)應(yīng)向國家局行政受理服務(wù)中心報送1份完整資料，由該中心做出是否受理有關(guān)申請的行政決定。解決了中藥品種保護(hù)過去長期存在的國家和省級藥品監(jiān)督管理部門兩次重復(fù)受理的問題，符合《中華人民共和國行政許可法》有關(guān)行政許可申請的相關(guān)規(guī)定[3]，真正實現(xiàn)了中藥品種保護(hù)受理、審評、審批的三分離，保證了中藥品種保護(hù)工作的科學(xué)公正。

1.2 規(guī)范各級管理部門的審評審批時限

在《條例》規(guī)定的國家中藥品種保護(hù)審評委員會應(yīng)在6個月內(nèi)做出中藥品種保護(hù)技術(shù)審評結(jié)論的基礎(chǔ)上，結(jié)合行政許可法的規(guī)定，《通知》又進(jìn)一步明確了各級行政管理部門的審評審批時限，保證了中藥保護(hù)品種的審評審批進(jìn)度，維護(hù)了企業(yè)利益。受理部門在收到企業(yè)的申報資料后，應(yīng)在5 d內(nèi)完成形式審查，做出是否予以受理的行政決定；各?。▍^(qū)、市）食品藥品監(jiān)管部門應(yīng)在20 d內(nèi)完成申報資料的真實性核查和初審工作；國家局應(yīng)在20 d內(nèi)完成上報品種的審批工作；國家局應(yīng)當(dāng)在50 d內(nèi)對復(fù)審品種做出復(fù)審結(jié)論，如需進(jìn)行技術(shù)審查的，可由國家中藥品種保護(hù)審評委員會按照原申請時限組織審評。

1.3 明確企業(yè)復(fù)審的權(quán)利

《通知》還規(guī)定了申請企業(yè)對審批結(jié)論有異議的，可以在收到審批意見之日起60 d內(nèi)向國家局提出復(fù)審申請并說明復(fù)審理由。這一規(guī)定既給了企業(yè)維護(hù)自己利益申訴的機會，同時也對管理部門起到了制約作用，以督促其做出更加嚴(yán)謹(jǐn)、合理、正確的審批結(jié)論。

1.4 明確申報企業(yè)應(yīng)對資料真實性負(fù)責(zé)

《指導(dǎo)原則》規(guī)定企業(yè)應(yīng)保證申報資料和數(shù)據(jù)的真實、完整、準(zhǔn)確?！锻ㄖ分羞€規(guī)定，如在審評過程中發(fā)現(xiàn)申報資料不真實的，或在資料真實性核查中不能證明其申報資料真實性的，國家局將終止中藥品種保護(hù)審評審批，予以退審；如申請企業(yè)提供虛假的證明文件、資料、樣品或者采取其他欺騙手段已取得保護(hù)審批件及證書的，國家局將提前終止其品種保護(hù)，收回其保護(hù)審批件及證書。這些規(guī)定就是反復(fù)重申說明申報資料必須是真實可信的，企業(yè)必須對資料的真實性負(fù)責(zé)。

1.5 強調(diào)以動態(tài)保護(hù)促進(jìn)提高和發(fā)展

《指導(dǎo)原則》規(guī)定中藥保護(hù)品種生產(chǎn)企業(yè)在保護(hù)期內(nèi)應(yīng)按時按要求完成保護(hù)品種的改進(jìn)提高工作?！锻ㄖ愤€規(guī)定在保護(hù)期內(nèi)的品種，如未按規(guī)定完成改進(jìn)提高工作，國家局將提前終止保護(hù)，收回其保護(hù)審批件及證書。這些規(guī)定強調(diào)了中藥保護(hù)品種在保護(hù)期內(nèi)改進(jìn)提高工作的重要性，也凸顯了中藥品種保護(hù)與其他知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)形式的不同之處，說明保護(hù)品種生產(chǎn)企業(yè)必須按照有關(guān)改進(jìn)意見與要求，在保護(hù)期內(nèi)不斷改進(jìn)提高保護(hù)品種的質(zhì)量，以促進(jìn)中藥事業(yè)的健康發(fā)展。

1.6 調(diào)整了未獲得保護(hù)同品種的管理措施

對未獲得同品種保護(hù)生產(chǎn)企業(yè)的管理，改變了過去同品種管理工作中的一些方式方法[4]，國家局不再對有關(guān)品種統(tǒng)一下發(fā)中止藥品批準(zhǔn)文號效力的通知，強調(diào)未獲得保護(hù)的同品種不能繼續(xù)生產(chǎn)，如繼續(xù)生產(chǎn)將中止其藥品批準(zhǔn)文號的效力，同時規(guī)定已受理同品種保護(hù)申請和延長保護(hù)期申請的企業(yè)，在其品種審批期間可繼續(xù)生產(chǎn)、銷售。

2 中藥品種保護(hù)的分級條件

《條例》對中藥品種實行分級保護(hù)，將受保護(hù)的品種分為一級保護(hù)、二級保護(hù)。

2.1 一級保護(hù)條件

2.1.1 對特定疾病有特殊療效的 《指導(dǎo)原則》對《條例》第6條規(guī)定的一級保護(hù)條款“對特定疾病有特殊療效的”釋義為：“對某一疾病在治療效果上能取得重大突破性進(jìn)展”。并從以下3個方面做了舉例說明。一是對常見病、多發(fā)病的癥候、癥狀有非常顯著的療效，如能迅速止痛、止血或治愈感冒等；二是對既往無有效治療方法的疾病能取得明顯療效，如在治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性腎炎、慢性阻塞性肺病等方面；三是對改善重大疑難疾病、危急重癥或罕見疾病的終點結(jié)局（病死率、致殘率等）取得重大進(jìn)展，如在治療惡性腫瘤、終末期腎病、腦卒中、急性心肌梗死、苯酮尿癥、地中海貧血等方面。

2.1.2 相當(dāng)于國家一級保護(hù)野生藥材物種的人工制成品 《指導(dǎo)原則》對《條例》第6條規(guī)定的一級保護(hù)條款“相當(dāng)于國家一級保護(hù)野生藥材物種的人工制成品”釋義為：“是指列為國家一級保護(hù)物種藥材的人工制成品；或目前雖屬于二級保護(hù)物種，但其野生資源已處于瀕危狀態(tài)物種藥材的人工制成品”。

這是根據(jù)我國野生藥材保護(hù)物種名錄并結(jié)合我國野生藥材資源實際情況提出來的，對某些列在二級保護(hù)物種名錄的藥材，考慮到其資源實際情況或已處于瀕危狀態(tài)，因此有必要對此類藥材的人工制成品實施一級保護(hù)，以保護(hù)我國野生藥材資源的可持續(xù)發(fā)展利用。

2.1.3 用于預(yù)防和治療特殊疾病的 《指導(dǎo)原則》對《條例》第6條規(guī)定的一級保護(hù)條款“用于預(yù)防和治療特殊疾病的”釋義為：“是指嚴(yán)重危害人民健康和正常社會生活經(jīng)濟秩序的重大疑難疾病、危急重癥、烈性傳染病和罕見病。如惡性腫瘤、終末期腎病、腦卒中、急性心肌梗塞、艾滋病、傳染性非典型肺炎、人禽流感、苯酮尿癥、地中海貧血等疾病”。同時規(guī)定用于預(yù)防和治療重大疑難疾病、危急重癥、烈性傳染病的中藥品種，其療效應(yīng)明顯優(yōu)于現(xiàn)有治療方法。

2.2 二級保護(hù)條件

2.2.1 對特定疾病有顯著療效 《指導(dǎo)原則》對《條例》第7條規(guī)定的二級保護(hù)條款“特定疾病有顯著療效”釋義為：“能突出中醫(yī)辨證用藥理法特色，具有顯著臨床應(yīng)用優(yōu)勢，或?qū)χ髦蔚募膊?、證候或癥狀的療效優(yōu)于同類品種”。

臨床應(yīng)用優(yōu)勢可以考慮是在臨床療效、安全性、資源利用、藥物經(jīng)濟學(xué)、臨床用藥順應(yīng)性等方面較同類品種具有的優(yōu)勢，但首先應(yīng)該重視臨床療效優(yōu)勢。如中藥品種無法確定臨床療效方面的優(yōu)勢，亦可首先在保證臨床療效有效性的基礎(chǔ)上，研究藥物在安全性、資源利用、藥物經(jīng)濟學(xué)、臨床用藥順應(yīng)性等某一方面的優(yōu)勢，并據(jù)此提出初次品種保護(hù)申請。鼓勵企業(yè)對中藥資源的可持續(xù)利用和綜合開發(fā)進(jìn)行深入的研究探討，鼓勵企業(yè)對已上市的中藥品種廣泛開展安全性、藥物經(jīng)濟學(xué)及產(chǎn)品的重大工藝改進(jìn)、質(zhì)量提高等方面的研究工作。

2.2.2 從天然藥物中提取的有效物質(zhì)及特殊制劑 《指導(dǎo)原則》對《條例》第7條規(guī)定的二級保護(hù)條款“從天然藥物中提取的有效物質(zhì)及特殊制劑”釋義為：“從中藥、天然藥物中提取的有效成分、有效部位制成的制劑，且具有臨床應(yīng)用優(yōu)勢”。

從中藥、天然藥物中提取的有效成分、有效部位制成的制劑首先要達(dá)到現(xiàn)行《藥品注冊管理辦法》[5]對有效成分、有效部位制成制劑的相關(guān)規(guī)定，同時還要在臨床療效、安全性、資源利用、藥物經(jīng)濟學(xué)、臨床用藥順應(yīng)性等方面較同類品種具有優(yōu)勢。

3 不同類型中藥品種保護(hù)申請技術(shù)要求的關(guān)注點

中藥品種保護(hù)申請在審評管理中分為初次保護(hù)申請、同品種保護(hù)申請及延長保護(hù)期申請3種類型。

3.1 初次保護(hù)申請

初次保護(hù)申請，是指首次提出的中藥品種保護(hù)申請；其他同一品種生產(chǎn)企業(yè)如在該品種保護(hù)公告前亦提出保護(hù)申請，按初次保護(hù)申請管理。

在保護(hù)原研企業(yè)的利益、保護(hù)知識產(chǎn)權(quán)方面，首次提出了申報品種由多家企業(yè)生產(chǎn)的，應(yīng)由原研企業(yè)提出首次申報。需要說明的是此處原研是針對具體品種而言的，如改劑型品種可視為原研企業(yè)申報初次保護(hù)。申報企業(yè)可以提交新藥證書、新藥技術(shù)轉(zhuǎn)讓有關(guān)批準(zhǔn)證明文件及申請企業(yè)關(guān)于原研的聲明（附原始生產(chǎn)批件）等證明材料，以證明其為原研企業(yè)。國家局對受理品種予以公示進(jìn)行社會監(jiān)督，其他企業(yè)在公示期間可對申請企業(yè)是否為原研企業(yè)提出意見或申訴。

在臨床研究資料方面，允許使用藥品注冊時的臨床試驗研究資料組織申報，但審評時統(tǒng)一技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，同時對參加臨床試驗單位的資質(zhì)要求有了明顯提高，其中臨床試驗負(fù)責(zé)單位從原來的三級甲等醫(yī)院改為必須是國家藥物臨床試驗機構(gòu)，且要求其研究的病種應(yīng)與其認(rèn)定的專業(yè)科室相適應(yīng)，參加單位也由原來的二級甲等醫(yī)院改為必須是三級甲等醫(yī)院，規(guī)定二級甲等醫(yī)院只能參加以廣泛應(yīng)用的安全性評價為目的的臨床研究。

在藥學(xué)研究方面，首先加強了對原料藥材的控制，要求多基原藥材應(yīng)明確基原，主要藥味應(yīng)明確產(chǎn)地，有相對穩(wěn)定的供貨渠道；用于注射劑的原料藥材必須固定基原和產(chǎn)地，提供相應(yīng)的保障措施；以中藥飲片投料的應(yīng)提供炮制方法及標(biāo)準(zhǔn)，直接購買中藥飲片的，還應(yīng)明確生產(chǎn)企業(yè)及供貨渠道；其次，更加強調(diào)藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的可控性和可行性，要求申報品種必須是執(zhí)行國家正式藥品標(biāo)準(zhǔn)的品種，藥品標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)能有效地控制藥品質(zhì)量；要求必須提交省級藥品檢驗機構(gòu)按藥品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢驗的報告書及企業(yè)近幾年產(chǎn)品質(zhì)量檢驗匯總情況。

最后，《指導(dǎo)原則》還重點對單味藥制劑、改變劑型品種、重大工藝改進(jìn)的品種、中西復(fù)方制劑及中藥注射劑等做了特殊要求。要求單味藥制劑的主要藥效成分應(yīng)清楚，并有專屬性的質(zhì)量控制方法；要求改變劑型的品種應(yīng)有試驗資料證明其先進(jìn)性和合理性；要求對有重大工藝改進(jìn)的品種，應(yīng)與原品種比較必須在服用劑量、制劑穩(wěn)定性等方面具有明顯優(yōu)勢；要求中西復(fù)方制劑應(yīng)能證明其組方合理性；要求中藥注射劑必須能夠達(dá)到國家對中藥注射劑的最新技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。總之，《指導(dǎo)原則》通過對以上幾類特殊品種技術(shù)要求的規(guī)范和限制，進(jìn)一步突出了保護(hù)先進(jìn)，促進(jìn)提高的宗旨。企業(yè)在申報相關(guān)品種保護(hù)時，應(yīng)予以充分關(guān)注。

3.2 同品種保護(hù)申請

《指導(dǎo)原則》首次明確了中藥品種保護(hù)同品種的概念，把藥品名稱、劑型、處方都相同的品種列為同品種管理。同品種保護(hù)申請是指初次保護(hù)申請品種公告后，其他同品種生產(chǎn)企業(yè)按規(guī)定提出的保護(hù)申請。

現(xiàn)有的同品種保護(hù)技術(shù)要求與2003年要求申報的資料項目要求[6]相比，更加注重同品種質(zhì)量的均一性，加強了同品種質(zhì)量考核工作，規(guī)定必須依據(jù)被考核品種的國家標(biāo)準(zhǔn)，對該品種生產(chǎn)的全過程進(jìn)行檢查、抽樣和檢驗，充分保證同品種生產(chǎn)條件和產(chǎn)品質(zhì)量。

為解決同品種逾期申報等問題引發(fā)的同品種矛盾糾紛，《指導(dǎo)原則》在充分總結(jié)以往同品種管理經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，從實際情況出發(fā)，更加合理的設(shè)置了同品種申報的技術(shù)要求，科學(xué)地解決了以往同品種管理工作中出現(xiàn)的矛盾與糾紛。

3.3 延長保護(hù)期申請

延長保護(hù)期申請，是指中藥保護(hù)品種生產(chǎn)企業(yè)，在該品種保護(hù)期屆滿前按規(guī)定提出延長保護(hù)期的申請。

《指導(dǎo)原則》在對延長保護(hù)期申請技術(shù)門檻的設(shè)定上與初次品種保護(hù)及同品種保護(hù)的技術(shù)要求相比較，可以說更加嚴(yán)格。這主要體現(xiàn)在申請延長保護(hù)期的品種不僅要證明而且必須證明其對主治的疾病、證候或癥狀較同類品種有顯著臨床療效優(yōu)勢，還要完成第一個保護(hù)期內(nèi)的《改進(jìn)意見與有關(guān)要求》中關(guān)于品種的改進(jìn)提高工作，說明延長保護(hù)期的品種在臨床、藥理毒理、藥學(xué)等方面應(yīng)較保護(hù)前做出的明顯改進(jìn)與提高，如生產(chǎn)用藥材和飲片基原明確、產(chǎn)地固定、工藝參數(shù)明確、過程控制嚴(yán)格、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可控完善、主治范圍確切、藥品說明書完善等。

4 《指導(dǎo)原則》實施的作用和意義

4.1 中藥保護(hù)品種的數(shù)量精簡質(zhì)量優(yōu)化

《指導(dǎo)原則》明確細(xì)化了中藥品種保護(hù)技術(shù)審評及管理要求，提高了中藥品種保護(hù)的技術(shù)門檻，優(yōu)化了審評流程，增強了技術(shù)審評可操作性，促進(jìn)了中藥品種保護(hù)審評及監(jiān)督管理工作的完善，轉(zhuǎn)變了企業(yè)申報中藥品種保護(hù)的理念，充分體現(xiàn)了鼓勵創(chuàng)新、保護(hù)先進(jìn)的理念，使得中藥保護(hù)品種技術(shù)門檻偏低、品種過多的現(xiàn)狀得到扭轉(zhuǎn)。首先，一些無特色的中藥品種，在《指導(dǎo)原則》實施后，由于企業(yè)主動放棄申報，2009當(dāng)年申報數(shù)量與2008年及2007年相比分別下降了17%和32%；其次，由于審評技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的提高，特別是延長保護(hù)期技術(shù)門檻的提高，使得相當(dāng)一部分品種未能最終通過技術(shù)審評。據(jù)統(tǒng)計，2009年國家局批準(zhǔn)中藥保護(hù)品種的數(shù)量僅占2008年的1/6左右，保護(hù)期內(nèi)的品種總數(shù)（包括同品種）2009年只有1 543個，比2008年減少了368個，2010年進(jìn)一步減少為1 457個。從現(xiàn)保護(hù)品種結(jié)構(gòu)看，新藥標(biāo)準(zhǔn)品種約占45%，藥典標(biāo)準(zhǔn)品種約占15%，二者總數(shù)約占60%以上，年產(chǎn)值超億元的品種就約有50個，約1/3被列入了國家基本藥物目錄?？梢钥闯?，新藥品種在保護(hù)品種中占近一半的比例，充分體現(xiàn)出了《指導(dǎo)原則》關(guān)于鼓勵創(chuàng)新、保護(hù)先進(jìn)的思想理念。

4.2 中藥品種保護(hù)行政糾紛明顯減少

由于同品種的技術(shù)和管理要求合理調(diào)整，大大減少了同品種生產(chǎn)企業(yè)之間因保護(hù)而產(chǎn)生的矛盾糾紛。2009～2010年，在同品種管理中，兩年未再出現(xiàn)新的矛盾和行政糾紛。

4.3 中藥品種保護(hù)資料的真實性和規(guī)范性等到有效保證

《指導(dǎo)原則》加強了對臨床等試驗資料的現(xiàn)場核查力度，改變了過去中藥品種保護(hù)工作重審評輕監(jiān)督的現(xiàn)狀，使中藥品種保護(hù)申報資料等到進(jìn)一步規(guī)范，真實性得到有效保證，從另一方面保證和推動了中藥保護(hù)品種水平的提高。據(jù)統(tǒng)計，2008 ～2010年，由國家中藥品種保護(hù)審評委員會組織集中核查的品種近200個，期間還委托省局完成了238個品種的核查任務(wù)。

4.4 動態(tài)保護(hù)進(jìn)一步推動中藥行業(yè)發(fā)展

通過加強對中藥保護(hù)品種保護(hù)期內(nèi)改進(jìn)提高工作的督導(dǎo)檢查，實行動態(tài)保護(hù)措施，一方面淘汰一部分沒有療效優(yōu)勢的保護(hù)品種，進(jìn)一步優(yōu)化中藥保護(hù)品種結(jié)構(gòu)；另一方面，促進(jìn)優(yōu)勢品種進(jìn)一步做大做強，達(dá)到對上市中藥品種的再研究工作起到本行業(yè)的示范帶動作用。目的就是引導(dǎo)企業(yè)對中藥保護(hù)品種開展深入技術(shù)研究，切實完成有關(guān)品種的改進(jìn)提高工作，使中藥保護(hù)品種質(zhì)量得以進(jìn)一步提升，有效推動中藥行業(yè)發(fā)展。

5 結(jié)語

《指導(dǎo)原則》的頒布實施，賦予了中藥品種保護(hù)新的意義和任務(wù)，對中藥品種保護(hù)顯示出了積極的調(diào)節(jié)和引導(dǎo)作用，為《條例》的修訂探索出了新的經(jīng)驗，相信隨著《指導(dǎo)原則》的進(jìn)一步貫徹實施，中藥保護(hù)品種的結(jié)構(gòu)將得到進(jìn)一步優(yōu)化，質(zhì)量將得到全面提升，將有力地推動我國中醫(yī)藥事業(yè)的發(fā)展。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理局.關(guān)于印發(fā)中藥品種保護(hù)指導(dǎo)原則的通知[Z].國食藥監(jiān)注[2009]57號，2009.

[2]中華人民共和國國務(wù)院.中藥品種保護(hù)條例[S].1992：3-4.

[3]中華人民共和國行政許可法[S].中華人民共和國國務(wù)院，2008：2-3.

[4]衛(wèi)生部.關(guān)于加強中藥品種保護(hù)工作中同品種管理的通知[Z].衛(wèi)藥發(fā)[1995]第23號，1995.

[5]藥品注冊管理辦法[S].國家食品藥品監(jiān)督管理局，2007：2-3.

[6]國家中藥品種保護(hù)審評委員會辦公室.中藥保護(hù)品種申報資料項目要求及說明[Z].中保辦發(fā)[2003]013號，2003.