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    新型疫苗研究方興未艾

    2011-08-15 00:53:40鄒全明
    中國(guó)醫(yī)藥科學(xué) 2011年2期
    關(guān)鍵詞:聯(lián)合疫苗活疫苗臨床試驗(yàn)

    鄒全明

    (第三軍醫(yī)大學(xué)藥學(xué)院教授、國(guó)家免疫生物制品工程技術(shù)研究中心,重慶400000)

    傳統(tǒng)疫苗的研究是把原有的野生的病毒或細(xì)菌在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)制備后,通過(guò)物理、化學(xué)的方式將其滅活,即為原始疫苗的主要成分,加上佐劑再通過(guò)注射或口服進(jìn)行免疫,但這種方式也會(huì)帶來(lái)比較大的毒副反應(yīng)。因此,目前又進(jìn)入到第三代亞單位或基因工程/多肽疫苗的研發(fā)。

    根據(jù)疫苗研發(fā)技術(shù)的發(fā)展,當(dāng)前疫苗的種類可以分為亞單位疫苗、基因重組疫苗、合成多肽疫苗和免疫球蛋白載體疫苗。其中基因重組疫苗又分為重組DNA疫苗、重組活疫苗、雜交株活疫苗、基因缺失活疫苗,免疫球蛋白載體疫苗又可分為抗毒特性抗體疫苗、表位嵌合免疫球蛋白等。國(guó)內(nèi)外疫苗研究在研發(fā)人士的努力之下取得了不少新進(jìn)展。

    1 HPV基因工程疫苗

    人乳頭瘤病毒 (HPV)疫苗是預(yù)防宮頸癌的第一支防癌疫苗,目前研制成功的HPV疫苗是預(yù)防性疫苗,HPV治療性疫苗還在研制中。它是由默克公司和葛蘭素史克公司兩家分別獨(dú)立研制成功的,一個(gè)是四價(jià),一個(gè)是兩價(jià),目前在數(shù)十個(gè)國(guó)家和地區(qū)廣泛使用。在美國(guó)使用的價(jià)格大約是每人份360美元,這一價(jià)格在我國(guó)是很難被大多數(shù)人接受的,因此我國(guó)亟待研制自己的HPV疫苗。據(jù)悉,目前國(guó)內(nèi)有兩家HPV疫苗研究單位申報(bào)了臨床試驗(yàn),已有一家拿到了臨床批件。

    2 基因工程幽門螺桿菌疫苗

    研究證實(shí),幽門螺桿菌(Hp)是胃病發(fā)生的元兇。目前臨床上主要是采用抑制胃酸分泌的藥物聯(lián)合多種抗生素治療Hp引起的相關(guān)胃病,單一抗生素的根治率不超過(guò)30%,由于Hp一般隱藏于pH值很低的胃黏膜處,藥物難以達(dá)到作用部位,耐藥嚴(yán)重。

    第三軍醫(yī)大學(xué)國(guó)家免疫生物制品工程技術(shù)中心從1995年就開(kāi)始了Hp疫苗的研制:(1)首先,創(chuàng)立了“Hp分子內(nèi)佐劑黏膜疫苗”學(xué)說(shuō),并得到了實(shí)踐的驗(yàn)證。(2)首次建立了高效篩選Hp疫苗組分的體系,成功構(gòu)建了可用于生產(chǎn)的Hp疫苗工程菌株。研究建立了國(guó)內(nèi)外第一份《Hp疫苗制造與檢定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》。(3)建立了Hp疫苗Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期人體臨床試驗(yàn)所需的30多種技術(shù)規(guī)范、標(biāo)準(zhǔn)及實(shí)驗(yàn)檢測(cè)技術(shù)。

    通過(guò)這些關(guān)鍵技術(shù)的發(fā)明與創(chuàng)立,按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)完成臨床試驗(yàn),結(jié)果表明Hp胃病疫苗安全性良好,保護(hù)率為72.10%,達(dá)到口服類疫苗國(guó)際先進(jìn)水平。該項(xiàng)目申請(qǐng)了15項(xiàng)專利,獲得了8項(xiàng)授權(quán)。該疫苗目前已經(jīng)成功進(jìn)入產(chǎn)業(yè)化發(fā)展階段。目前國(guó)際上也有很多機(jī)構(gòu)也在對(duì)Hp疫苗進(jìn)行研究,如諾華等一些公司,他們的疫苗目前還處在臨床Ⅰ、Ⅱ期試驗(yàn)當(dāng)中。

    3 人用禽流感疫苗和甲型H 1N 1流感疫苗

    我國(guó)在禽流感和甲流的控制、疫苗的研發(fā)方面走在了世界的前面。2008年4月2日,國(guó)家食品藥品監(jiān)管局(SFDA)正式批準(zhǔn)了北京科興生物制品有限公司生產(chǎn)的大流行流感疫苗,標(biāo)志著我國(guó)成為繼美國(guó)之后第二個(gè)具備人用禽流感疫苗制備技術(shù)和生產(chǎn)能力的國(guó)家,說(shuō)明我國(guó)從疫情監(jiān)測(cè)、病人發(fā)現(xiàn)、病毒分離鑒定、病毒培養(yǎng)改造、臨床試驗(yàn)到工業(yè)化生產(chǎn)整個(gè)技術(shù)鏈條是完整的,實(shí)質(zhì)性地完成了疫苗的技術(shù)儲(chǔ)備,也具備了實(shí)物的儲(chǔ)備條件。

    2009年9月3日,北京科興生物制品公司研制的甲型H1N1流感疫苗獲得SFDA藥品生產(chǎn)注冊(cè)。這是全球首個(gè)獲得政府藥品批準(zhǔn)文號(hào)的甲型流感疫苗,命名為“盼爾來(lái)福1”。整個(gè)疫苗研制周期僅用了87天。該疫苗一劑免疫后21天,兒童、少年和成人三個(gè)年齡組保護(hù)率均在81.4%~98.0%范圍內(nèi),達(dá)到了國(guó)際公認(rèn)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(保護(hù)率70%以上)??捎糜?~60歲人群。

    4 “中國(guó)號(hào)”艾滋病疫苗

    我國(guó)目前研發(fā)了多個(gè)艾滋病疫苗,分別處于Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)階段。由中國(guó)疾病預(yù)防控制中心與北京生物制品所研制的“DNA——天壇疫苗復(fù)合型艾滋病疫苗”于2007年12月1日起進(jìn)行Ⅰ期臨床試驗(yàn),現(xiàn)已經(jīng)結(jié)束,開(kāi)始進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。另一個(gè)是由吉林大學(xué)孔維教授等人研制的艾滋病疫苗,目前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)。

    5 新型結(jié)核疫苗

    盡管結(jié)核病疫苗應(yīng)用已經(jīng)很長(zhǎng)時(shí)間了,但是近年來(lái)結(jié)核病有增無(wú)減,控制情況不理想,主要原因還是與結(jié)核桿菌變異有很大關(guān)系。墨西哥研制出了可預(yù)防最常見(jiàn)的肺結(jié)核病的新疫苗。這種疫苗比目前使用的疫苗更有效,因?yàn)閭鹘y(tǒng)疫苗只針對(duì)高危性結(jié)核,但高危性結(jié)核僅占10%。據(jù)悉,新型疫苗還可以預(yù)防近幾年出現(xiàn)的新型結(jié)核病。該疫苗已在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)上取得了理想效果,預(yù)計(jì)不久將進(jìn)行人體試驗(yàn)。

    6 聯(lián)合疫苗

    從現(xiàn)實(shí)使用需求來(lái)看,一劑多防的疫苗是未來(lái)的研究方向,由于存在免疫干擾現(xiàn)象,這一研究也是非常困難的,盡管難度很大,新型聯(lián)合疫苗也在不斷的研制中。新型聯(lián)合疫苗的開(kāi)發(fā)包括以DPT為基礎(chǔ)的聯(lián)合疫苗、以活疫苗為載體的聯(lián)合疫苗和口服聯(lián)合疫苗。

    為進(jìn)一步減少免疫接種次數(shù),國(guó)內(nèi)外開(kāi)展了幾種聯(lián)合疫苗同時(shí)接種的觀察。目前現(xiàn)有的聯(lián)合疫苗都是以DPT為核心,加上其他疫苗而組成的,例如DPT/Hib、DPT/IPV等。

    現(xiàn)有聯(lián)合疫苗分為兩大類:一是多疾病聯(lián)合疫苗,它通常包含多種單個(gè)疫苗來(lái)預(yù)防多種病,組成這種聯(lián)合疫苗的單個(gè)疫苗通常是分別開(kāi)發(fā)在先,聯(lián)合在后(無(wú)細(xì)胞百日咳除外);二是多價(jià)聯(lián)合疫苗,包含了同一種細(xì)菌或病毒的不同亞型或血清型,這些在疫苗開(kāi)發(fā)時(shí)就聯(lián)合在一起,未曾分開(kāi)。

    現(xiàn)有已經(jīng)上市的聯(lián)合疫苗有DTwcp/IPV、DTwcp/Hib、DTwcp/HB等,正在開(kāi)發(fā)中的聯(lián)合疫苗包括破傷風(fēng)/狂犬病、黃熱病/傷寒Vi疫苗等。另外,疫苗在接種手段上也在進(jìn)行改進(jìn),目前絕大多數(shù)疫苗是采用注射方式接種,依存性相對(duì)較差,突發(fā)事件中大規(guī)模預(yù)防接種等情況,都希望采用非注射的方式進(jìn)行接種,如黏膜接種或納米透皮技術(shù)等。部分新近上市或進(jìn)入臨床試驗(yàn)的黏膜接種疫苗如Ty21a傷寒活疫苗,CVD103-HgR霍亂活疫苗,霍亂O1/O139/rCTB聯(lián)合菌苗,四價(jià)恒河猴輪狀病毒活疫苗,鼻內(nèi)接種的三價(jià)冷適應(yīng)流感活疫苗,減毒傷寒桿菌活載體瘧疾黏膜疫苗(Ⅱ期臨床)。

    7 治療性疫苗

    傳統(tǒng)觀念認(rèn)為,疫苗的作用是對(duì)疾病的預(yù)防,但近年來(lái)疫苗也正在慢慢改變著它的內(nèi)涵和功能。治療性疫苗的研究結(jié)果對(duì)傳統(tǒng)發(fā)出了挑戰(zhàn):疫苗不僅能防病,還能通過(guò)加強(qiáng)或調(diào)整患者免疫功能而達(dá)到治病作用。例如幽門螺桿菌是一種慢性感染性疾病,由于免疫產(chǎn)生耐受,因此可以通過(guò)免疫手段強(qiáng)化細(xì)胞免疫功能或者是特殊的抗體功能達(dá)到一定的治療效果,這一結(jié)果已經(jīng)在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和人體試驗(yàn)上得到了證實(shí)。目前國(guó)內(nèi)有3個(gè)乙肝治療性疫苗正在進(jìn)行臨床試驗(yàn),如聞?dòng)衩吩菏颗c天壇生物等首次研制開(kāi)發(fā)的抗原-抗體復(fù)合物乙肝治療性疫苗,已獲得SFDA批準(zhǔn)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。

    8 另類疫苗(非感染性疾病疫苗)

    非感染性疾病也可以通過(guò)疫苗進(jìn)行預(yù)防或治療。癌癥疫苗已經(jīng)不再是夢(mèng)想。東京大學(xué)研制的幾種癌癥疫苗在日本10多個(gè)臨床試驗(yàn)中取得了較好的療效。在其他治療手段已經(jīng)不起作用的802名患者身上試驗(yàn)表明,有60%顯現(xiàn)出癌癥部位縮小或者在一定時(shí)期內(nèi)病情不再惡化等良好療效。他們從癌細(xì)胞中找到了可以引起強(qiáng)烈免疫反應(yīng)的17種癌相關(guān)抗原,從而制成了這幾種癌癥疫苗。這幾種癌癥疫苗的對(duì)象包括食道癌、胰腺癌、大腸癌、膀胱癌等10多種癌癥。

    高血壓疫苗也取得了新進(jìn)展。這種抗高血壓疫苗能夠產(chǎn)生一種能對(duì)血管緊張素Ⅱ產(chǎn)生作用的抗體。血管緊張素Ⅱ是一種機(jī)體產(chǎn)生的荷爾蒙,能夠調(diào)節(jié)機(jī)體液體的壓力,這種抗體能夠關(guān)閉血管緊張素Ⅱ的接收器,從而防治高血壓的產(chǎn)生。

    美國(guó)食品藥品管理局(FDA)已批準(zhǔn)一種糖尿病疫苗進(jìn)入臨床試驗(yàn)。1型糖尿病的發(fā)病機(jī)理是來(lái)自免疫系統(tǒng)的T細(xì)胞移動(dòng)到胰腺處,摧毀能制造胰島素的β細(xì)胞。故可使用樹(shù)突狀細(xì)胞糖尿病疫苗保護(hù)胰島細(xì)胞。

    老年性癡呆疫苗也取得了新進(jìn)展。曼徹斯特大學(xué)用小白鼠免疫實(shí)驗(yàn)表明:該疫苗不僅能防止β淀粉樣蛋白的積累,而且使腦中淀粉樣變減少,認(rèn)知能力提高,并沒(méi)有腦水腫的跡象。專家認(rèn)為,新研制的疫苗有望防止老年癡呆癥。

    關(guān)節(jié)炎疫苗有望在5年內(nèi)問(wèn)世。英國(guó)紐卡斯?fàn)柎髮W(xué)研究的關(guān)節(jié)炎疫苗已在8名風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的志愿者身上進(jìn)行了使用,并取得了良好的效果。該疫苗有望在5年內(nèi)問(wèn)世。

    乙肝納米疫苗取得新進(jìn)展。美國(guó)密歇根大學(xué)的科學(xué)家宣布,他們成功研制了鼻內(nèi)噴霧使用的乙肝疫苗納米乳,通過(guò)緩釋和更加靶向的方式,有望成為現(xiàn)有乙肝疫苗的替代品。此新型疫苗無(wú)需冷藏,且不需要像目前的疫苗要在6個(gè)月內(nèi)注射三次。

    此外,尼古丁/可卡因防成癮疫苗、避孕疫苗也已處于研發(fā)之中。

    疫苗的研究作為生物制藥領(lǐng)域的熱點(diǎn),一直是方興未艾。如HIV疫苗、廣譜流感疫苗、結(jié)核桿菌新疫苗、治療性疫苗、生物反恐疫苗等,新型疫苗的蓬勃發(fā)展和傳統(tǒng)疫苗的發(fā)揚(yáng)光大,正是當(dāng)今疫苗發(fā)展的時(shí)代寫(xiě)照與特征。

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