別嘌呤醇在心血管疾病中的應(yīng)用*

李 靜 潘宏彬

（廣西壯族自治區(qū)第二人民醫(yī)院，廣西桂林541002）

別嘌呤醇是體內(nèi)次黃嘌呤的異構(gòu)體，可作為黃嘌呤氧化酶（XO）的底物抑制XO，而且產(chǎn)生的活性代謝物羥嘌呤醇同樣是一種XO抑制劑（XOI）。別嘌呤醇通過這一藥理作用阻斷了次黃嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸（UA）的生成，起到降尿酸的作用，同時(shí)阻斷氧自由基（OFR）的生成；并通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。原發(fā)性高尿酸血癥是一種嘌呤代謝紊亂性疾病，近年來患病率明顯升高[1-2]。高尿酸血癥可引起心血管事件的發(fā)生，并與代謝綜合征的肥胖、高血脂、高血壓及胰島素抵抗、糖尿病等密切相關(guān)[3]。臨床和流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與高血壓、心血管疾病及慢性腎臟疾病的病死率是相關(guān)的[4]。別嘌呤醇在心血管疾病中的應(yīng)用日益受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注?，F(xiàn)將其在相關(guān)心血管疾病中的應(yīng)用作一綜述。

1 別嘌呤醇與慢性心力衰竭

別嘌呤醇可改善慢性心力衰竭患者的心功能，目前普遍認(rèn)為的主要機(jī)制在于：（1）通過抑制XO減少氧化應(yīng)激及其生成的OFR，并降低血漿UA水平，從而改善血管舒張功能；并通過抑制氧化應(yīng)激調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解從而抑制心室重構(gòu)；（2）通過增加心肌纖維對(duì)鈣離子的反應(yīng)而增加心肌收縮性[5]，同時(shí)并不增加心肌耗氧量。

在心血管疾病中氧化應(yīng)激引起內(nèi)皮功能失常：因超氧自由基易于使內(nèi)皮一氧化氮（NO）失去功能，從而損害血管舒張功能。因此在許多疾病狀態(tài)下氧化應(yīng)激超過抗氧化劑保護(hù)能力，導(dǎo)致內(nèi)皮功能失常。別嘌呤醇是體內(nèi)次黃嘌呤的異構(gòu)體，可作為一種XOI，阻斷OFR的生成，并通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。別嘌呤醇具有擴(kuò)血管作用，能改善心衰患者心肌內(nèi)鈣分布不平衡，增強(qiáng)心肌收縮力[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)，尿酸與心血管病理生理相關(guān)，細(xì)胞外尿酸能夠?qū)е聝?nèi)皮功能障礙，而內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)尿酸濃度與內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙的程度相關(guān)[7]。慢性心力衰竭患者由于體液儲(chǔ)留和大劑量利尿劑的使用，進(jìn)一步導(dǎo)致血尿酸水平的增高，尿酸可能還產(chǎn)生某種毒物或通過其他途徑導(dǎo)致心衰的發(fā)生與發(fā)展[8]。目前有兩項(xiàng)前瞻性研究顯示，高尿酸血癥可作為急慢性心力衰竭死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)目標(biāo)[9-10]。因此，別嘌呤醇作為一種XOI，也可通過降低尿酸給心力衰竭患者帶來益處。實(shí)驗(yàn)證明，過多OFR的產(chǎn)生或機(jī)體抗氧化功能的損害均可影響心肌細(xì)胞的功能，抑制心肌收縮性，引起心肌組織受損，也可誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡[11]。別嘌呤醇通過抑制這一病理過程，從而改善心功能。Perez等[12]在研究中證實(shí)別嘌呤醇這種提高心肌收縮力的這種效果主要和它作用于肌絲水平而不是作用于鈣循環(huán)有關(guān)，即提高了心肌肌絲對(duì)Ca2+敏感性以及對(duì)β腎上腺素的反應(yīng)能力，在提高心肌收縮力的同時(shí)并不提高心肌的耗氧量。Cappola等[13]證明別嘌呤醇改善心力衰竭患者機(jī)械能量偶聯(lián)效應(yīng)，在減少氧耗時(shí)基本不降低每搏功（SW），產(chǎn)生了一個(gè)心肌機(jī)械效率的凈增長(zhǎng)，因此不會(huì)對(duì)心臟的收縮功能產(chǎn)生負(fù)面影響。心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制，Siwik等[14]實(shí)驗(yàn)認(rèn)為氧化應(yīng)激可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解改變其質(zhì)和量而促進(jìn)心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展。Stull等[15]的研究顯示，長(zhǎng)期應(yīng)用別嘌呤醇不僅能明顯改善心肌梗死后大鼠的心功能，而且顯著的增加生存率，同時(shí)，別嘌呤醇有效的阻止了蛋白的氧化修飾。別嘌呤醇的長(zhǎng)期應(yīng)用可以通過減少大量活性氧（ROS）的生成并清除已生成的ROS，并通過改變心肌細(xì)胞的蛋白氧化修飾，有效的抑制氧化應(yīng)激從而抑制心室重構(gòu)，給心衰患者帶來益處。2005年英國(guó)Ninewells醫(yī)院Gavin和Struthers報(bào)告，別嘌呤醇治療有助于降低慢性心衰（CHF）患者的B型鈉尿肽（BNP）水平，但并不能有效改善其運(yùn)動(dòng)功能。Sakai等[16]研究也表明血尿酸與N末端B型利鈉肽原NT-proBNP相結(jié)合更有助于指導(dǎo)心衰患者的臨床治療和預(yù)后的判斷。

2 別嘌呤醇與冠心病

尿酸是高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病機(jī)制中的一個(gè)潛在的復(fù)雜的直接原因，可能導(dǎo)致血管中C反應(yīng)蛋白的表達(dá)以及生化細(xì)胞的表達(dá)并激活RASS系統(tǒng)，還可以促進(jìn)細(xì)胞因子生成[17]。MONICA研究[18]校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素和利尿劑使用后發(fā)現(xiàn)，無論男性還是女性，高尿酸是普通人群全因死亡和冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。別嘌呤醇可通過抑制XO而降低血UA水平，降低UA水平意味著血管炎性物質(zhì)減少，因而阻斷通過經(jīng)典和旁道激活補(bǔ)體并而激活血小板和凝血過程，改善冠脈血流及循環(huán)，改善心肌功能[19]，并因其可改善血管內(nèi)皮功能，從而起到防治冠心病的作用。近年來認(rèn)為，糾正能量代謝失衡是冠心病治療的新舉措，黃嘌呤氧化酶活性上調(diào)導(dǎo)致心肌能量代謝異常，黃嘌呤氧化酶抑制劑提高三磷酸腺苷水平，別嘌呤醇作為黃嘌呤氧化酶抑制劑，能改善黃嘌呤氧化酶介導(dǎo)的能量代謝障礙，逆轉(zhuǎn)一氧化氮合酶抑制劑引起的心肌機(jī)械能量失耦聯(lián)左心功能降低[20]。2004年，Engberding等[21]在實(shí)驗(yàn)性心肌梗死的動(dòng)物研究中發(fā)現(xiàn)別嘌呤醇治療組心肌梗死鼠中XOR活性增高，活性氧的產(chǎn)生減少，左心室擴(kuò)張和功能失調(diào)減輕。Guan等[22]在急性心肌梗死進(jìn)行冠狀動(dòng)脈成形術(shù)患者的研究中發(fā)現(xiàn)，別嘌呤醇可治療組織缺血再灌注引起的心肌損傷，那些在術(shù)前接受別嘌呤醇者術(shù)后即刻和術(shù)后6個(gè)月左心室功能都有明顯的改善。以上證據(jù)表明別嘌呤醇可能在冠心病的預(yù)防和治療上起著一定的積極作用。

3 別嘌呤醇與高血壓

高血壓時(shí)靶器官微血管病變發(fā)生于小動(dòng)脈硬化之前，在小動(dòng)脈硬化之后則更為嚴(yán)重，是影響靶器官受損的關(guān)鍵血管段。高血壓患者即使無冠脈狹窄，其冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備（CFR）減少30%～50%，且常合并冠脈微循環(huán)病變。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究均已證實(shí)，高血壓患者往往由于存在冠脈動(dòng)脈阻力血管床的病變，即便是高血壓心肌肥厚不伴有冠心病，同樣可以發(fā)生心肌梗死、心性猝死、心力衰竭等心血管事件。而高血壓與冠心病并存時(shí)，冠狀動(dòng)脈各級(jí)血管CFR能力均下降，心肌氧的供求失衡更為嚴(yán)重，惡性心血管事件的發(fā)生率更高。有證據(jù)表明尿酸水平也與血壓相關(guān)，這種作用獨(dú)立于黃嘌呤氧化脫氫酶（XOR）活性之外。原發(fā)性高血壓患者血尿酸水平常常高于血壓正常者，約30%的原發(fā)性高血壓患者合并高尿酸血癥[23]。Mazzali等[24]在鼠用尿酸氧化酶抑制劑氧離子酸誘導(dǎo)出輕度高尿酸血癥，發(fā)生的高血壓能被別嘌呤醇和促尿酸排泄藥預(yù)防，并可逆轉(zhuǎn)腎素和內(nèi)皮功能等的改變。一旦血壓升高，也可以通過別嘌呤醇等治療使血壓降低。故從理論上分析，別嘌呤醇可以通過改善血管內(nèi)皮功能及降低血尿酸水平對(duì)高血壓及其相關(guān)不良心血管事件起到預(yù)防和治療的積極作用。

4 結(jié)論

別嘌呤醇作為一種傳統(tǒng)的XO抑制劑，主要應(yīng)用于痛風(fēng)患者降低尿酸的治療，是一種價(jià)廉的傳統(tǒng)老藥。而近年來一系列的動(dòng)物及人體實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，別嘌呤醇阻斷了次黃嘌呤代謝產(chǎn)物尿酸（UA）的生成，同時(shí)阻斷了氧自由基（OFR）的生成，并通過減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)，改善血管內(nèi)皮功能。它可以改善慢性心力衰竭患者的心功能，有助于降低慢性心衰（CHF）患者的B型鈉尿肽（BNP）水平；并可改善冠脈血流及循環(huán)，也可以改善急性心肌梗死患者PTCA術(shù)后由于組織缺血再灌注引起的心肌損傷；可以通過降低血尿酸水平，逆轉(zhuǎn)腎素和內(nèi)皮功能等的改變，對(duì)高血壓起到預(yù)防和治療的積極作用。別嘌呤醇在心血管疾病治療中的應(yīng)用愈來愈廣泛，被重視的程度日益彰顯，其老藥新用的某些具體的作用機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

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