血管緊張素受體抑制劑的分類及臨床應(yīng)用進(jìn)展

陳 敏 鄭仁禮 祁 珊

（湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬隨州市中心醫(yī)院藥劑科，湖北隨州 441300）

血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）為強(qiáng)效血管收縮劑，是腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（RAAS）中最重要的活性激素，在高血壓的生理病理中起著主要作用。AngⅡ受體至少存在2種亞型，即AT1和AT2， AngⅡ?qū)T1受體具有高度選擇性，比AT2受體高300倍。AT1受體拮抗劑可抑制AngⅡ介導(dǎo)的血管收縮，同時(shí)也抑制AngⅡ介導(dǎo)的腎小管鈉、水重吸收；抑制RAAS對(duì)壓力感受器的反射調(diào)控，對(duì)交感神經(jīng)興奮具有抑制作用。AT1受體拮抗劑與ACEI的區(qū)別在于前者是受體水平的阻滯而非ACE途徑的阻斷，與ACEI相比，AT1受體拮抗劑作用更專一，不影響緩激肽等系統(tǒng)，不具有ACEI的某些副作用（如咳嗽等），可以選擇性阻滯AngⅡ與AT1受體結(jié)合，所以降壓作用更為完全[1-2]；AT1受體拮抗劑對(duì)腎功能具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制主要是通過調(diào)節(jié)AngⅡ與受體結(jié)合所產(chǎn)生的生物效應(yīng)而實(shí)現(xiàn)，AT1受體拮抗劑可拮抗AngⅡ所致的腎血管收縮，使入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈阻力同時(shí)下降，增加有效腎血漿流量而對(duì)腎小球?yàn)V過率無影響。因此，AT1受體拮抗劑被廣泛應(yīng)用于高血壓治療，目前上市的AT1受體拮抗劑可分為3大類，本文對(duì)其分類及臨床應(yīng)用進(jìn)展做一闡述。

1 二苯四咪唑類

1.1 氯沙坦

氯沙坦是第1個(gè)應(yīng)用于臨床的沙坦類抗高血壓藥，它的降壓作用與非洛地平、依那普利相近，降低舒張壓的作用較卡托普利更佳。氯沙坦還可與利尿劑、鈣拮抗劑、β受體阻滯劑合用，它在體內(nèi)代謝后迅速生成羧酸化合物（EXP3174）而起作用，降壓平穩(wěn)、長效，抑制左室肥厚、改善心衰、具有腎臟保護(hù)和預(yù)防腦卒中作用，對(duì)老年人或有腎功能不全的高血壓患者尤為適合[3]。氯沙坦的不良反應(yīng)輕微，常見有頭痛、頭暈、不足1%的患者發(fā)生與劑量有關(guān)的體位性低血壓，還有出現(xiàn)腹瀉、偏頭痛、蕁麻疹的報(bào)道。近年來，有關(guān)氯沙坦應(yīng)用于輕中度高血壓的大型試驗(yàn)時(shí)有報(bào)道。Weber等[4]利用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)（ABPM）觀察了氯沙坦的降壓療效，結(jié)果顯示50～100mg氯沙坦可產(chǎn)生持續(xù)24h的平穩(wěn)降壓效果，且降壓作用與人體血壓自然的晝夜節(jié)律相一致；在對(duì)照臨床試驗(yàn)中，首劑極少發(fā)生低血壓，且終止治療不引起血壓的突然反彈；但對(duì)嚴(yán)重高血壓患者來說，需要加用其他藥物（如利尿劑）以達(dá)到更好的降壓療效，在現(xiàn)有的AT1受體拮抗劑中，氯沙坦是唯一可以降低血中尿酸濃度的藥物，其用于有高尿酸的高血壓患者的治療有特殊意義[5]。

1.2 替米沙坦

替米沙坦是擁有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，它特有的異芳香修飾基團(tuán)使該藥脂溶性很強(qiáng)，具有很好的組織穿透性，同時(shí)與AT1受體的親合力增強(qiáng)，從而使其對(duì)血管緊張素Ⅱ的拮抗作用更為強(qiáng)大，可有效控制血壓長達(dá)24h，尤其可良好控制清晨高血壓，副作用少且耐受性好，其突出特點(diǎn)是在治療高血壓的同時(shí)還可保護(hù)靶器官，并可防治相關(guān)的伴發(fā)疾病，適用于對(duì)其他降壓藥物不能耐受或過敏的高血壓患者[6]。

1.3 伊貝沙坦

伊貝沙坦是一種長效的AT1受體拮抗劑，本品及其代謝產(chǎn)物約78%經(jīng)膽汁排泄，22%經(jīng)腎清除，因此，伊貝沙坦用于肝、腎損害患者無需調(diào)節(jié)劑量，其藥動(dòng)學(xué)不發(fā)生改變，尤其適用于老年人。伊貝沙坦與氯沙坦、維沙坦兩藥相比具有更強(qiáng)、更持久的拮抗AT1受體作用，其腎保護(hù)作用與降壓作用無直接相關(guān)[7]。

1.4 坎地沙坦

坎地沙坦與受體的結(jié)合及解離都比較緩慢，其解離率比氯沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦等其他 AngⅡ受體拮抗劑慢5倍以上，是沙坦類藥物中對(duì) AT1親合力最高和抗高血壓效力最強(qiáng)的藥物，其強(qiáng)大的血管收縮抑制作用是基于對(duì)受體的緊密結(jié)合與緩慢解離的基礎(chǔ)上的?？驳厣程归L期治療可逆轉(zhuǎn)左室肥厚，能夠降低左室重量指數(shù)，可應(yīng)用于充血性心力衰竭的治療。臨床研究結(jié)果顯示，坎地沙坦在降壓的同時(shí)可使患者的腎血流量增加，腎血管阻力明顯下降，顯示出良好的腎臟保護(hù)作用；對(duì)心率、射血量和心輸出量也無明顯改變，并且不影響患者的血糖水平或血清脂質(zhì)水平，并且能提高患者對(duì)胰島素的敏感性。故坎地沙坦適用于老年人、腎功能不全或伴有糖尿病的高血壓患者，對(duì)輕中度肝功能受損的患者，不必調(diào)整劑量。與ACEI相比，坎地沙坦依從性好，咳嗽和血管性水腫等不良反應(yīng)發(fā)生率低，頭痛、頭暈、疲勞等不良反應(yīng)的發(fā)生率與安慰劑相似[8]。

2 非二苯四咪唑類

依普沙坦是新一代抗高血壓藥物，直接作用于AngⅡAT1受體亞型，具有高度選擇性，適用于高血壓治療且可完全阻斷健康志愿者灌注外源性AngⅡ的升壓作用，抑制醛固酮分泌，阻止腎血流量降低，并對(duì)效應(yīng)器起保護(hù)作用。腎臟對(duì)依普沙坦高度敏感，低濃度即能有效增加腎血流量。依普沙坦主要不良反應(yīng)有頭暈、關(guān)節(jié)疼痛、鼻塞、胃腸脹氣及血中三酰甘油濃度升高。腎功能不全或輕中度肝功能障礙患者慎用；嚴(yán)重肝功能障礙以及孕婦、哺乳期婦女禁用；兒童不宜。依普沙坦與利尿劑及補(bǔ)鉀劑存在藥物間相互作用。

3 非雜環(huán)類

纈沙坦與AT1受體的親和力比氯沙坦大5倍，但沒有證據(jù)顯示它的作用優(yōu)于氯沙坦，因此它不適用于重度的動(dòng)脈高血壓；纈沙坦的作用也不比利尿劑和β受體阻滯藥更好，5000例患者的臨床觀察顯示，80mg/d纈沙坦抗高血壓療效相當(dāng)于5mg/d氨氯地平或20mg/d依那普利或5～10mg/d賴諾普利或25mg/d氫氯噻嗪，臨床采用纈沙坦加利尿藥，可提高療效，Neutel等應(yīng)用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，評(píng)估本品20、80、160、320mg/d的降壓效果，結(jié)果顯示，大于80mg/d劑量的纈沙坦能有效控制24h血壓，而不改變血壓波動(dòng)節(jié)律[9]。

據(jù)報(bào)道，AT1受體拮抗劑的不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為：中性粒細(xì)胞減少；低血壓、心動(dòng)過速、心悸；腹痛、腹瀉、惡心、便秘；總膽紅素升高、肝功能轉(zhuǎn)氨酶升高；干咳，但發(fā)生率比ACEI小。另外還有味覺異常、無尿少尿以及偶有血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)的報(bào)道[10]。

[1] 楊印梅，張丹參.新一類抗高血壓藥-血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑[J].張家口醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2002，19（2）：43.

[2] 蘇定馮，繆朝玉，李紹順.抗高血壓新藥發(fā)展方向[J].中國新藥與臨床雜志，2002，20（2）：139-142.

[3] 蘇偉.氯沙坦的臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)[J].職業(yè)與健康，2008，24（21）：2333.

[4] Weber M A，Byyny R L，Pratt H，et al. Blood pressure effects of the angiotensinⅡreceptor blocker，losartan[J]. Arch Intern Med，1995，155：405-411.

[5] Mallion M. Antihypertensive efficacy and tolerability of once daily losartan compared with captopril in patients with mild to moderate essential hypertension[J]. Hypertension，1995，13（suppl）：S35-S41.

[6] 吳仕平.替米沙坦-一個(gè)獨(dú)特的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)，2006， 31（增刊）：86-88.

[7] 奚菁穎，童如鏡，宋鐘娟，等.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑的臨床應(yīng)用進(jìn)展[J].中國藥師，2002，5（5）：308-309.

[8] 呂向群.抗高血壓新藥坎地沙坦研究進(jìn)展[J].中國藥業(yè)，2005，14（5）：78-79.

[9] 張碧玫，余文博.作用于RAAS的抗高血壓藥研究進(jìn)展[J].藥學(xué)進(jìn)展，2005，29（3）：136-138.

[10] 姜崎霞.血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑臨床不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)[J].中國醫(yī)師雜志，2006，8（7）：1004-1005.