皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)發(fā)展回顧及展望

趙辨

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，南京 210029）

皮膚是人類與外界環(huán)境接觸的最大器官，由于社會與環(huán)境不斷的變化，皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病的發(fā)生與發(fā)展成為變態(tài)反應(yīng)學(xué)科研究的一個重要方面?，F(xiàn)就皮膚變態(tài)反應(yīng)發(fā)展歷史中的重大事件作一簡要的回顧，激勵我們重視和更加努力加強(qiáng)研究，為變態(tài)反應(yīng)學(xué)科的發(fā)展作出新的貢獻(xiàn)。

1 變態(tài)反應(yīng)學(xué)發(fā)展回顧

變態(tài)反應(yīng)學(xué)發(fā)展回顧參照文獻(xiàn)[1，2]。

人體與外界環(huán)境直接密切接觸的皮膚和呼吸兩大器官在保障人體免受外界環(huán)境因子的傷害中起著重要的作用，但也是發(fā)生變態(tài)反應(yīng)疾病主要部位。因此人類歷史上最早記載的嚴(yán)重過敏反應(yīng)(anaphylaxis)也表現(xiàn)在呼吸道及皮膚黏膜的癥狀。1565年意大利醫(yī)學(xué)家Leonardo Bottallo首先描述了針對玫瑰等植物花朵出現(xiàn)的呼吸道癥狀，但并未給出病因和診斷。1819年英國醫(yī)師John Bostok在《皇家醫(yī)學(xué)學(xué)會》(《Royal Medical Society》)上報告夏季出現(xiàn)的眼部和鼻部不適，認(rèn)為枯草是導(dǎo)致癥狀的病因，因而命名為“枯草熱(hay fever)”；1869年英國醫(yī)師 Charles Harrlson Blackley(1822～1900，)觀察將花粉放置在皮膚破損處的反應(yīng)，開創(chuàng)了變應(yīng)原皮膚劃痕試驗。并于1873年報告了草屬花粉是枯草熱的直接病因。同樣是枯草熱患者的美國醫(yī)師MorrillWyman于1872年出版《秋季卡他癥(枯草熱)》（《Autumnal Catarrh(hay fever)》)一書中指出豚草是枯草熱病因，同時，還繪制了美國各州的花粉分布圖。至此，部分變應(yīng)性鼻炎(枯草熱)的病因初步揭曉。

進(jìn)人20世紀(jì)后隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，免疫學(xué)家、化學(xué)家等的參與，變態(tài)反應(yīng)科學(xué)在疾病的發(fā)病機(jī)制和治療領(lǐng)域都取得了重大的進(jìn)展。1902年法國生理學(xué)家Charles Richet和PaulPortier進(jìn)行從水母觸須中提取毒物的試驗，他們將毒素注入狗體內(nèi)，試圖使狗獲得對毒素的抵抗力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，當(dāng)狗再次接受同樣劑量或更小劑量的毒素注射后，很快出現(xiàn)呼吸困難，常在30min內(nèi)死亡，由此提出，人體免疫系統(tǒng)在致敏后再次面對抗原暴露會產(chǎn)生嚴(yán)重反應(yīng)，于是創(chuàng)用“anaphylaxis(過敏反應(yīng))”一詞，描述機(jī)體再次接觸抗原后快速發(fā)生的可危及生命的變態(tài)反應(yīng)。CharlesRobertRichet因其在過敏反應(yīng)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)獲得1913年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。

1906年奧地利兒科醫(yī)師Baron Clemens von Pirquet根據(jù)希臘語的allos(其他的)和ergos(反應(yīng))合成了allergy(變態(tài)反應(yīng))一詞，并在發(fā)表于德文期刊《Munchener Medizinische Wochenschrift》中的文章中首次使用。他觀察到接受馬血清注射治療的白喉患者，第2次注射后常很快出現(xiàn)更嚴(yán)重的反應(yīng)，同樣的情況也見于接受天花疫苗注射的患者，由此推斷這種血清病是人體產(chǎn)生對特定外源性蛋白質(zhì)抗體，當(dāng)再次接觸該外源性血清抗原產(chǎn)生了“毒性”復(fù)合物而引起的一種危害性免疫反應(yīng)。

1910年英國生理學(xué)家Henry Dale在研究麥角(ergot)的浸出物時發(fā)現(xiàn)其中含有一種能使平滑肌收縮的物質(zhì)，命名為組胺(此前已能人工合成)。1911年他首次在動物小腸壁內(nèi)發(fā)現(xiàn)組胺并明確了它的生理學(xué)特性，包括收縮平滑肌和擴(kuò)張血管等，與變應(yīng)性反應(yīng)和過敏反應(yīng)中(anaphylaxis)出現(xiàn)的癥狀相似。1953年James F．Riley和Georey B．West共同發(fā)現(xiàn)人體中的組胺主要來源于肥大細(xì)胞中的顆粒。

1921年，德國衛(wèi)生學(xué)家Otto CarlW．Prausnitz和婦科醫(yī)師HeinzKustner首次報告一個著明的試驗。Kustner是對魚過敏的蕁麻疹患者，他把自己的血清注入Prausnitz皮內(nèi)，然后將魚浸出液在注射部位進(jìn)行劃痕實驗，結(jié)果在此注射對魚過敏血清的部位，誘起了蕁麻疹反應(yīng)。此試驗稱為普勞斯尼茨-屈斯特納試驗(Prausnilz-Kustner test，P-K試驗)。提出過敏反應(yīng)的敏感性可通過血清進(jìn)入另一個體。推測P-K試驗陽性的變應(yīng)性疾病患者血清內(nèi)存在“皮膚致敏因子”——反應(yīng)素(reagin)，證實了人體內(nèi)存在致敏抗體。，但由于其在血清中的含量很低，為進(jìn)一步了解其生物學(xué)特性帶來了巨大困難，對這一難題的破解花費了40余年的時間。直至1966年和1967年日裔美國學(xué)者Kimishige Ishzaka和Teruko Ishzaka，以及瑞典醫(yī)師Hans Bennich和SGO Johansson分別發(fā)現(xiàn)變應(yīng)性疾病患者血清中的反應(yīng)素是IgE。

1938年，英國學(xué)者CharlesHalliley Kellaway發(fā)現(xiàn)動物肺組織中存在過敏反應(yīng)慢反應(yīng)物質(zhì) (slow reacting substance anaphylyaxis，SRS-A)。1979年瑞典醫(yī)師和生物化學(xué)家Bengt ISamuelsson正式命名變應(yīng)性炎癥反應(yīng)中的“慢反應(yīng)物質(zhì)”為白三烯。闡明SRS-A是白三烯LTC4、LTD4和LTE4的混合物，并指出SRS-A是哮喘中的炎性反應(yīng)介質(zhì)。Samuelsson以前的同事，美國化學(xué)家Elias James Corey找到了合成白三烯的方法，并闡明如何抑制白三烯的生物活性。Samuelsson由于在前列腺素領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，與瑞典生化學(xué)家Sune K．Bergstrom和John R．Vane分享了1 982年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎；Corey則由于在合成白三烯等物質(zhì)領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，獲得1990年諾貝爾化學(xué)獎。

在上述變態(tài)反應(yīng)疾病發(fā)病機(jī)制研究獲得重大成就的基礎(chǔ)上，對變態(tài)反應(yīng)疾病的治療藥物研究也有了重大的突破。1937年在瑞士出生的意大利藥理學(xué)家Daniel Bouvet和他的學(xué)生Anne-Marie Staub在法國巴斯德研究所成功合成了第一個抗組胺藥物，但由于毒性過高而無法應(yīng)用于人體。經(jīng)過反復(fù)嘗試，終于在1944年合成了可用于人體的抗組胺藥物吡拉明(pyrilamine)，又稱新安替根。1942年和1943年法國生物學(xué)家Bemard N．HaIpem和美國學(xué)者George Rieveschl先后分別研制成功苯芐乙二胺(phenbenzamine，安替根，Antergan)和苯海拉明(diphenhydramine)。研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用抗組胺藥物可防止豚鼠出現(xiàn)過敏反應(yīng)，至此，組胺與變態(tài)反應(yīng)的關(guān)系被最終確定。Bouvet因其在抗組胺藥物研究領(lǐng)域的貢獻(xiàn)獲得1957年的諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。

1935年Kendall成功地從腎上腺中提取出可的松。默克制藥公司的科學(xué)家成功解決了純化工藝，1948年美國醫(yī)師Philip Showalter Hench和化學(xué)家Edward Calvin Kendall將可的松(cortisone)成功用于治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。此后皮質(zhì)類固醇激素的開發(fā)和應(yīng)用對于變應(yīng)性疾病的治療具有里程碑的意義。Hench和Kendall因為在腎上腺皮質(zhì)激素領(lǐng)域的貢獻(xiàn)，與瑞典化學(xué)家Tadeus Reichstein共同獲得1950年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。

進(jìn)入20世紀(jì)80年代，伴隨著分子生物學(xué)等新興學(xué)科的發(fā)展，變態(tài)反應(yīng)科學(xué)也進(jìn)入了高速發(fā)展的軌道。近20余年來，衛(wèi)生假說、Thl-Th2失衡學(xué)說、最輕持續(xù)感染假說等一系列相關(guān)理論的提出，極大地豐富了我們對變應(yīng)性疾病的理解。

2 皮膚變態(tài)反應(yīng)科學(xué)的研究和發(fā)展

皮膚變態(tài)反應(yīng)科學(xué)的研究和發(fā)展參照文獻(xiàn)[2-4]。

早在公元7世紀(jì)，隋朝巢元方編著的《諸病源侯論》中即提出漆瘡是人“稟性畏漆”所致，“但見漆便中其毒”。可見很早已認(rèn)識到簡單化學(xué)品引起的接觸性皮炎。

1847年Stadeler詳細(xì)描述應(yīng)用浸有香膏的吸水紙片放在人皮膚上重現(xiàn)皮膚損害的經(jīng)過。1884年Neisser報告了8例外敷碘仿激發(fā)碘仿皮炎。真正開創(chuàng)斑貼試驗技術(shù)用于過敏性皮炎的研究，公認(rèn)是Josef Jadasson于1895年9月23日在奧地利格拉茨城舉行的第五屆德國皮膚科協(xié)會（German Dermatologic Association）上的報告。發(fā)表于1896年會議匯編中。在其報告中還認(rèn)識到簡單化合物可引起遲發(fā)性過敏反應(yīng)。

在Jadasson應(yīng)用斑貼試驗研究過敏性皮炎同時，1897年法國昆蟲學(xué)家Jean-Henri Fabre報告了毛蟲（caterpillars）在他自己皮膚上作用。他用1平方英寸的方形吸水紙，浸有毛蟲的毛浸出液放在前臂掌側(cè)。次日除去，在復(fù)蓋吸水紙的部位出現(xiàn)境界清楚的紅斑輕度腫脹。他又進(jìn)一步研究了毛蟲各個部位的浸出物對皮膚的作用。Fabre方法的意義在于許多皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)家在過去幾十年用于對分離出的各種有毒物質(zhì)對皮膚的作用（刺激性或變態(tài)反應(yīng)性）研究，不僅是各種植物或動物不同部位而且還有其他天然產(chǎn)生的物質(zhì)以及現(xiàn)代工業(yè)產(chǎn)品。

Fabre的試驗證實毛蟲的毛可引起的常見皮膚反應(yīng)即接觸性蕁麻疹。其后Jean-Marie Lachapelle在重復(fù)這一試驗時發(fā)現(xiàn)，不僅是在20min時產(chǎn)生蕁麻疹反應(yīng)，2d后還會發(fā)生另一濕疹性反應(yīng)即免疫性蛋白質(zhì)接觸性皮炎。

斑貼試驗技術(shù)和接觸性皮炎研究另一先驅(qū)者是Bruno Bloch。1911年在瑞士巴塞爾對斑貼試驗的敷貼大小、部位、觀察反應(yīng)時間等作了詳細(xì)敘述。并強(qiáng)調(diào)正常人與敏感者的區(qū)別在于遲發(fā)的反應(yīng)。在接觸變應(yīng)原的研究中，他在蘇黎士大學(xué)合成Primula obconicaa中的植物特異變應(yīng)原櫻草素（primin）。還擴(kuò)展應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)系列抗原作為診斷接觸性皮炎的技術(shù)。首次報告系統(tǒng)性接觸性皮炎。1939年P(guān)oulBonnevie，哥本哈根職業(yè)病學(xué)教授、在蘇黎士大學(xué)工作時的Bruno Bloch助手，進(jìn)一步擴(kuò)展了Bloch的有限的標(biāo)準(zhǔn)系列抗原并發(fā)表于著名的環(huán)境皮膚病學(xué)（environmental dermatology）參考書中。值得一提的是1962年成立常規(guī)斑貼試驗標(biāo)準(zhǔn)化斯堪的納維亞會議。1967年此會議擴(kuò)大成立為國際接觸性皮炎研究組（International Contact Dermatitis Research Group，ICDRG）。Niels Hjorth擔(dān)任主席20多年期間，于1975年組織了第一次接觸性皮炎國際學(xué)術(shù)會議。促進(jìn)了各國對接觸性皮炎的研究和提高，相繼成立國家或國際的接觸性皮炎研究組。對環(huán)境皮膚病學(xué)的發(fā)展作出很大的貢獻(xiàn)。

1912年Bernstein MJ首次報告工廠工人因接觸二硝基氯苯（dinitrochlorobenzene，DNCB）發(fā)生接觸性皮炎，1928年證實在生產(chǎn)DNCB工廠的大批工人中對其過敏。引起許多皮膚科及變態(tài)反應(yīng)專家的關(guān)注。曾試圖應(yīng)用Prausnitz-Kustner被動轉(zhuǎn)移方法尋找血清中引起過敏的物質(zhì)，但均未成功。Landsteiner K的研究有著突出的貢獻(xiàn)。他不僅證明化學(xué)結(jié)構(gòu)與變態(tài)反應(yīng)性的發(fā)生有關(guān)、提出小分子化合物需和大分子載體相結(jié)合才能引起皮膚敏感。1942年他報告了進(jìn)行DNCB接觸性皮炎豚鼠模型的被動轉(zhuǎn)移試驗時，同時注射混有腹腔滲出液中的細(xì)胞成分至未致敏的豚鼠后而獲得被動敏感性的轉(zhuǎn)移。隨后了解到能成功被動轉(zhuǎn)移懸液中的細(xì)胞是致敏的淋巴細(xì)胞。

20世紀(jì)50年代左右我國老一輩皮膚科學(xué)家為發(fā)展皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)作了很多工作。青島醫(yī)學(xué)院穆瑞五教授，上海第二醫(yī)學(xué)院瑞金醫(yī)院朱仲剛教授從事職業(yè)性皮膚病研究發(fā)表多篇著作。1982年在全軍第二屆皮膚科專業(yè)學(xué)術(shù)會議上朱仲剛教授作了接觸性皮炎動物模型研究方法的專題報告。大連醫(yī)學(xué)院周輝教授應(yīng)用巴豆油研究刺激性接觸性皮炎。南京醫(yī)科大學(xué)郭錫麟教授開展了接觸性皮炎斑貼試驗診斷技術(shù)，制定斑貼試驗的技術(shù)常規(guī)。上海醫(yī)科大學(xué)楊國亮教授首次報告了藥疹的一種特殊類型-大皰性表皮松解型藥疹（當(dāng)時稱為大皰性表皮松解萎縮型藥疹）。他們對我國皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)的建立作了開創(chuàng)性工作。

3 皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)近代發(fā)展

皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)近代發(fā)展參照文獻(xiàn)[5，6]。

由20世紀(jì)進(jìn)入21世紀(jì)，隨著免疫學(xué)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)的飛速發(fā)展，極大地豐富了皮膚變態(tài)反應(yīng)學(xué)的內(nèi)容。Werner JPichler提出p-i學(xué)說（pharmacologicl interaction of drugwith immune receptor），即有的化學(xué)藥物可以無需與肽或蛋白質(zhì)形成共價鍵結(jié)合再和MHC-肽形成復(fù)合物提呈給T細(xì)胞，而是直接與特異性T細(xì)胞結(jié)合而發(fā)生過敏反應(yīng)。使我們對藥物過敏的發(fā)病機(jī)制上有了新的認(rèn)識。在T細(xì)胞亞群及細(xì)胞因子研究的基礎(chǔ)上，對Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)藥疹進(jìn)一步分為4個亞型。擴(kuò)展了Gell-Coombs變態(tài)反應(yīng)分類法。

4 結(jié)語

變態(tài)反應(yīng)學(xué)的發(fā)展離不開免疫學(xué)的進(jìn)展。皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病是免疫學(xué)和變態(tài)反應(yīng)學(xué)研究的重要窗戶。皮膚是人類與外界環(huán)境接觸的最大器官，起著維持人體與外界環(huán)境的平衡，保障內(nèi)部器官正常功能的運行。因而也是發(fā)生變態(tài)反應(yīng)疾病最常見的器官。皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病中有許多問題還沒有解決。例如，為什么口服或注射藥物發(fā)生的藥疹多數(shù)只有皮膚表現(xiàn)而沒有其他器官的表現(xiàn)？為什么肝臟是藥物代謝的重要器官，代謝后的藥物發(fā)生藥疹而不常發(fā)生在肝臟？深入皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病的研究，不僅對皮膚變態(tài)反應(yīng)疾病的診斷、治療、預(yù)防得到提高，而且將會對免疫學(xué)及變態(tài)反應(yīng)學(xué)的發(fā)展作出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。

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