正交設(shè)計(jì)法在藥物制備工藝研究中的應(yīng)用

劉靜

(海門市中醫(yī)院，江蘇海門226100)

正交設(shè)計(jì)法是一種研究與處理多因素試驗(yàn)的重要數(shù)理統(tǒng)計(jì)方法，按照一系列規(guī)格化的正交表來安排試驗(yàn)，可用盡可能少的試驗(yàn)次數(shù)，來獲得最滿意的試驗(yàn)結(jié)果。正交表是合理安排試驗(yàn)和數(shù)據(jù)分析的主要工具，具有正交性、均衡分散性、齊同可比性和可用于分析交互作用的特點(diǎn)。正交試驗(yàn)的成功與否，很大程度取決于正交表的選擇，最佳正交表一般應(yīng)考慮因素、水平、試驗(yàn)次數(shù)、重復(fù)性及統(tǒng)計(jì)分析方法。藥物制劑品種繁多，近年來采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)合理的制劑工藝，取得了一定效果，介紹如下。

1 處方篩選及優(yōu)化

由于正交設(shè)計(jì)法試驗(yàn)次數(shù)少，效果好，既可以分析各因素中最佳水平，又可以分析交互作用的影響，被廣泛應(yīng)用于藥物制劑的處方篩選及優(yōu)化中。金小平［1］用正交設(shè)計(jì)法經(jīng)雙嘧達(dá)莫生物黏附微球的處方篩選。根據(jù)正交結(jié)果，確定的優(yōu)化處方為:雙嘧達(dá)莫投藥量為10 g、乙基纖維素用量為12 g、司盤80為6 g。劉雯霞等［2］采用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化伊貝母酒炙工藝，利用HPLC法測定伊貝母中西貝素的含量，采用L9(34)正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化伊貝母酒炙工藝，結(jié)果選用白酒，40 g:100 g凈藥的白酒，110～120℃烘干為最佳處方及工藝。張桂芳等［3］采用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化尼莫地平納米脂質(zhì)體的制備工藝和處方，以尼莫地平脂質(zhì)體凍干粉重建包封率、藥物利用率、重建后0 h及10 h小粒徑(小于0.15 μm)脂質(zhì)體包封藥物的百分率、粒徑分布、泄漏率等多個指標(biāo)綜合評分，得到的最佳工藝處方為:藥物與磷脂+膽固醇之比1∶4，膽固醇與磷脂之比1∶6，去氧膽酸鈉與磷脂+膽固醇之比1∶4，吐溫－80與磷脂+膽固醇之比1∶4，凍干保護(hù)劑甘露醇用量的處方總量的65%，水合介質(zhì)為注射用蒸餾水，制備濃度為0.4 mg·mL－1，采用乙醇滴加－超聲工藝制備。

2 最佳提取工藝選擇

提取工藝研究是中藥制劑生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)，意義十分重大。張永太等［4］采用L9(34)正交設(shè)計(jì)法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，探討了不同醇濃度、用量/倍量、提取次數(shù)、提取時間對指標(biāo)性成分黃芪甲苷、丹酚酸B、人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、三七皂苷Rg1的影響，優(yōu)選出最佳工藝為:用7倍量70%的乙醇提取3次，每次1 h。周丹英等［5］采用相同方法設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)，分別以提取次數(shù)、提取時間、溶媒用量為因素，考察結(jié)果表明提取次數(shù)對提取率有顯著影響，對麻黃堿含量有較大影響。結(jié)論是:最佳工藝為藥材8倍量的水回流提取2次，每次提取2 h;純化工藝則選擇用乙醚作為萃取溶劑，用與堿化后麻黃浸膏等體積的乙醚萃取3次，回收即可得到麻黃總堿浸膏，其純度達(dá)到85%以上。

煎煮法是中藥常用的提取方法之一。王愛麗等［6］用正交設(shè)計(jì)法進(jìn)行了清熱消炎合劑提取工藝的改進(jìn)，考察壓力、時間、煎煮次數(shù)3個因素，以黃芩苷、總固體為考察指標(biāo)，得出最佳工藝為:0.05 MPa，煎煮2次，每次1 h提取效果最佳，并且優(yōu)于常壓工藝煎煮3.5 h。王虎等［7］采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以方中君藥淫羊藿藥材的主要成分淫羊藿苷總量為評價指標(biāo)對骨密度膠囊水煎煮工藝進(jìn)行篩選，確定浸泡時間、加水量、煎煮時間及煎煮次數(shù)為實(shí)驗(yàn)因素，每個因素備選3個水平，優(yōu)選出的水煎煮工藝最佳條件為:加10倍量的水，浸泡40 min，再煎煮9 min/次。

3 工藝流程改進(jìn)

3.1 顆粒劑配制 制粒工藝是片劑、顆粒劑等劑型制備工藝的關(guān)鍵，采用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)選最佳制粒工藝有一定的意義。流化噴霧制粒法是目前較先進(jìn)的制粒方法。鄧智先等［8］采用該法制備了法莫替丁片，并利用正交法篩選出最佳工藝條件:羥丙甲基纖維素水溶液的濃度為0.5%，流量為120 mL·min－1，溫度為65℃。王超志等［9］以制粒收率為指標(biāo)，用正交實(shí)驗(yàn)法對?；撬犷w粒的制粒工藝進(jìn)行優(yōu)化考察，將最佳工藝條件與原條件相比較;糖漿濃度由40%提高到68%，糖漿用量由100 g提高到300 g，加入糖漿攪拌時間提高到8 min，制粒收率可由81.8%提高到94.5%，提高了生產(chǎn)效率和日產(chǎn)量。Liew等［10］用正交設(shè)計(jì)法考察了旋轉(zhuǎn)制粒時的影響因素，以平均粒徑和粒徑分布為指標(biāo)，對滴加液體時的基盤轉(zhuǎn)速、噴水速率、加入總水量及翻轉(zhuǎn)時基盤轉(zhuǎn)速進(jìn)行考察，結(jié)果加入總水量和翻轉(zhuǎn)時基盤轉(zhuǎn)速的影響有顯著性，為得到質(zhì)量最好的環(huán)形粒子，應(yīng)嚴(yán)格控制總水量和翻轉(zhuǎn)時基盤轉(zhuǎn)速這兩個因素。

3.2 注射劑配制 注射劑在配制過程中加入的活性炭，對藥物存在較強(qiáng)的吸附作用。朱虹等［11］采用正交設(shè)計(jì)，以洛美沙芬含量為考察指標(biāo)，對影響配制鹽酸洛美沙芬葡萄糖注射液生產(chǎn)工藝的諸因素(如加炭量、pH、加熱溫度、加熱時間等)進(jìn)行多因素考察，結(jié)果表明:在pH值為4.8，加炭量為0.02%，溫度為50℃及加熱時間為10 min的優(yōu)化條件下，活性炭對鹽酸洛美沙星的吸附量最小。李雅琴等［12］采用正交設(shè)計(jì)試驗(yàn)，以丹酚酸B含量為指標(biāo)，利用L9(34)正交設(shè)計(jì)法探討澄清吸附用ZTC1+1天然澄清劑A組Ⅳ型用量、B組Ⅳ型用量、溶液溫度對澄清吸附工藝的影響，優(yōu)選出最佳工藝為:ZTC1+1天然澄清劑A組Ⅳ型用量為1.5‰、B組Ⅳ型用量3‰、溶液溫度70℃。因此，在實(shí)際生產(chǎn)中活性炭或澄清劑、溫度及加熱時間是關(guān)鍵因素，必須要采用正交設(shè)計(jì)法優(yōu)選出最佳工藝。

3.3 其他 茅仁剛等［13］以指標(biāo)性成分丹酚酸B、人參皂苷Rg1、芍藥苷和葛根素的靜態(tài)吸附率和解析率選擇大孔樹脂型號，通過正交試驗(yàn)優(yōu)化樣品溶液濃度、吸附速度、解析速度和解析液濃度等大孔樹脂純化工藝條件。結(jié)果是HPD－100型大孔樹脂的靜態(tài)吸附率大，解析率高，適合芝參正肝膠囊的純化;最佳工藝條件為藥材200 mg·mL－1，吸附速度和解析速度均為3 BV·H－1，解析液為60%乙醇。

4 小結(jié)

影響藥物制劑的因素較多，為提高制劑質(zhì)量，采用正交設(shè)計(jì)法進(jìn)行處方和工藝的篩選具有廣闊的應(yīng)用前景。選擇合理的試驗(yàn)指標(biāo)、因素、水平是整個正交試驗(yàn)法的關(guān)鍵，對能否取得最佳工藝條件至關(guān)重要。

［1］ 金小平.雙嘧達(dá)莫生物黏附微球的制備及體外釋放度測定［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(22):1912－1914.

［2］ 劉雯霞，陳韓英，譚勇，等.正交設(shè)計(jì)法優(yōu)化伊貝母酒炙工藝［J］.中成藥，2010，32(10):1740－1742.

［3］ 張桂芳，朱家壁，莊妍，等.尼莫地平納米脂質(zhì)體制備工藝及處方優(yōu)化研究［J］.中國藥科大學(xué)學(xué)報，2003，34 (1):27－30.

［4］ 張永太，施建國，馮年平，等.多指標(biāo)綜合考察芪丹冠心舒微丸提取工藝［J］.中成藥，2011，33(1):57－60.

［5］ 周丹英，余琪，錢冬偉，等.喘立停氣霧劑中麻黃堿提取和純化工藝的研究［J］.中成藥，2010，32(6):950－952.

［6］ 王愛麗，唐啟令，杜興，等.清熱消炎合劑提取工藝的改進(jìn)［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(15):1317－1318.

［7］ 王虎，陳華庭，鄧箐.正交設(shè)計(jì)法研究骨密膠囊水煎工藝［J］.時珍國醫(yī)國藥，2003，14(1):4－6.

［8］ 鄧智先，王宏偉.流化噴霧制粒法制備法莫替丁片的研究［J］.遼寧醫(yī)藥，2000，15(2):9－10.

［9］ 王超志，吳宏景，李能剛.正交法改進(jìn)?；撬犷w粒制粒工藝［J］.中國藥師，2002，5(9):571－572.

［10］Liew CV.The influence of operational variable on mean size and gize distribution of apherolde produced by rotary apheronization［J］.Interteational Journal of Phamaceutics，2002，242(1－2):345－348.

［11］朱虹，王森.正交設(shè)計(jì)法考察鹽酸洛美沙星葡萄糖注射液制備工藝［J］.中國藥師，2003，6(7):413－414.

［12］李雅琴，彭世萍.丹參注射液澄清吸附工藝的優(yōu)化［J］.中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2010，30(22):1924－1925.

［13］茅仁剛，袁萍，葉曉平，等.芝參正肝膠囊的大孔樹脂純化工藝研究［J］.中成藥，2010，32(12):2083－2087.