藥物洗脫支架再狹窄

宋莉 顏紅兵

藥物洗脫支架(drug eluting stent,DES)通過在冠狀動脈局部持續(xù)緩慢釋放抗增殖藥物來抑制新生內(nèi)膜形成。與金屬裸支架(bare metal stent,BMS)相比,DES再狹窄發(fā)生率由20%～30%降至10%以下。但是,一方面,近年世界范圍內(nèi)年經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneouscoronary intervention,PCI)總量呈持續(xù)上漲趨勢。據(jù)估計目前全世界每年完成PCI例數(shù)達數(shù)百萬,其中80% ～90%置入DES。我國在2007年P(guān)CI總量約14萬例[1],到2010年已達33萬例,其中絕大多數(shù)置入DES。因此,盡管總體的DES再狹窄發(fā)生率顯著降低,但絕對數(shù)量不可忽視。另一方面,隨著DES在臨床實踐中迅速普及應(yīng)用,PCI適應(yīng)癥拓展到高?；颊吆蛷?fù)雜病變,“真實世界”中DES再狹窄發(fā)生率要高于早期隨機試驗的結(jié)果[2-3]。因此,DES再狹窄這一問題變得越來越令人矚目。如何處理DES再狹窄,已成為當今冠心病介入治療面臨的新問題。

一、再狹窄的定義和分型

PCI術(shù)后再狹窄或者管腔直徑減少,是術(shù)后動脈損傷導(dǎo)致血管內(nèi)膜增生的結(jié)果。界定的造影再狹窄定義為造影隨訪時管腔直徑狹窄≥50%。普遍接受的臨床再狹窄的ARC定義,通過是否需要缺血驅(qū)動的再次血管重建來評價。一般認為,靶病變重建率和靶血管重建率是反映再狹窄的臨床指標,能真正代表DES治療成功與否。但是這兩項指標往往摻雜人為因素,主觀性強,難以反映DES抗內(nèi)膜過度增殖的生物學(xué)效果。

造影再狹窄的分型如表1所示。BMS再狹窄以非局灶型為主,而DES再狹窄多為局灶型[4-5]。造影分型是DES再狹窄處理后臨床預(yù)后的重要預(yù)測因素[6]。據(jù)報道,局灶型DES再狹窄成功處理后復(fù)發(fā)率為18%,而非局灶型復(fù)發(fā)率為51%;隨訪14個月,靶病變重建率分別為10%和23%[6]。

二、發(fā)生率

早期比較DES和BMS的隨機試驗是在原發(fā)冠狀動脈病變患者中進行的,隨訪DES再狹窄<6%[2-3]。但隨著DES在臨床實踐中迅速普及應(yīng)用,在包括高?；颊吆蛷?fù)雜病變的DES頭對頭隨機比較中,DES再狹窄發(fā)生率增加到兩位數(shù)[7-8]。大量臨床注冊和觀察性研究報告的DES再狹窄率也超過10%[9-10]。

表1 再狹窄的定義和分型

三、臨床表現(xiàn)

BMS再狹窄一般發(fā)生在支架置入后5.5個月[11],而DES再狹窄多發(fā)生在支架置入后12個月[12]。后者發(fā)生時間延遲,推測是由于抗增殖藥物延遲了生物學(xué)損傷反應(yīng)。

多數(shù)再狹窄表現(xiàn)為缺血癥狀復(fù)發(fā)。BMS再狹窄最常見的臨床表現(xiàn)是不穩(wěn)定心絞痛(26%～53%),其次是心肌梗死(3.5% ～20%)[13]。DES再狹窄的臨床表現(xiàn)與 BMS再狹窄類似,不穩(wěn)定心絞痛占16% ～66%,心肌梗死占1% ～20%[14]。

四、病理生理機制

目前關(guān)于DES再狹窄的發(fā)生機制尚不清楚?？赡馨ㄉ飳W(xué)、機械性和技術(shù)性因素。

1.生物學(xué)因素:(1)藥物抵抗:西羅莫司及其衍生物通過特異性抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白的活性,使細胞周期靜止于G1期,從而抑制血管平滑肌細胞的遷移和增殖。紫杉醇與微管中β型微管蛋白發(fā)生特異性結(jié)合,干擾微管動力學(xué),從而抑制平滑肌細胞的異常增殖。盡管早有研究者提出了藥物抵抗的概念[15-16],但關(guān)于DES再狹窄中藥物抵抗的生物學(xué)機制研究缺乏。(2)高敏感:在BMS時代,不銹鋼支架釋放的鎳和鉬是促發(fā)再狹窄的潛在機制。DES有三種組分:支架平臺、抗再狹窄藥物和攜帶藥物的聚合物,其中任一組分均可引發(fā)高敏感反應(yīng)。新型DES的支架平臺多為鈷鉻合金,與不銹鋼相比鎳含量較低,與其他合金相比似乎沒有引發(fā)不良增殖和高敏感反應(yīng)。預(yù)期新型生物可降解聚合物及合金性能改善的DES引發(fā)的高敏感問題更少。

2.機械性因素:(1)支架膨脹不全:如果支架內(nèi)最小管腔面積超過平均參考管腔面積的90%,表示支架膨脹良好。當透視下鈣化病變處發(fā)現(xiàn)膨脹不全的支架桿或支架球囊不能完全擴張時,需要懷疑支架膨脹不全。造影經(jīng)常會遺漏支架膨脹不全,利用血管內(nèi)超聲(intravascular ultrasound,IVUS)則有助于發(fā)現(xiàn)。很顯然,支架膨脹不全部位的支架橫截面積顯著小于相同部位的血管橫截面積,也小于其他支架節(jié)段橫截面積及參考管腔面積。

需要與支架膨脹不全進行區(qū)分的一種情形是支架貼壁不良。后者是指有支架桿沒有貼到血管壁上,即支架桿與動脈內(nèi)膜之間有血液存在。支架貼壁不良很難通過造影來判斷。支架選擇過小,處理血管段嚴重彎曲,以及參照管腔直徑變化較大是造成支架貼壁不良的主要原因[17]。支架貼壁不良和膨脹不全可能在同一支架的兩個部位并存,如由于近端參考管腔直徑較大且彎曲致支架近段貼壁不良,而支架中段可能表現(xiàn)為膨脹不全[18]。

(2)藥物分布不均:局部血流改變、支架桿重疊以及聚合物破損,可能導(dǎo)致藥物洗脫不均一[19-20]。處理非順應(yīng)性病變增加了支架膨脹不全和器械難以通過的機會,后者可造成聚合物剝脫,從而影響局部藥物洗脫。另外,不同類型DES血管壁覆蓋(反映支架平臺的金屬-動脈比)及藥物洗脫方式不同,可能導(dǎo)致支架段局部藥物分布不均,增加再狹窄風險[21-22]。

(3)支架斷裂:通過IVUS定義,部分支架斷裂表現(xiàn)為至少一幀圖像缺少1/3以上的支架桿;完全支架斷裂表現(xiàn)為至少一幀圖像支架節(jié)段內(nèi)缺少支架桿[23]。支架斷裂導(dǎo)致支架平臺難以支撐特定部位,并影響局部藥物傳遞。支架斷裂與再狹窄可以同時發(fā)生,后者通常為局灶型。在管腔直徑變化較大及嚴重鈣化部位,支架膨脹不均勻是發(fā)生支架斷裂的一個標志。右冠脈病變、血管極度彎曲、成角和扭曲、支架重疊、長支架以及西羅莫司洗脫支架發(fā)生支架破裂的風險增加[24-26]。

3.技術(shù)性因素:(1)支架段外氣壓傷:早期隨機試驗亞組分析顯示,支架邊緣沒有被完全覆蓋的球囊損傷區(qū)域是發(fā)生再狹窄的主要部位,尤其是近端邊緣[3]。因此推薦選用短球囊進行預(yù)擴張。如果選擇的支架長度足以覆蓋球囊損傷區(qū)域,使用較短高壓球囊進行后擴張,可降低再狹窄風險。(2)支架間縫隙:與支架斷裂相似,支架間縫隙造成DES不連續(xù)覆蓋。兩個DES之間的短縫隙通常是預(yù)擴張或后擴張的球囊損傷區(qū)域。局部血管壁藥物濃度在支架縫隙處最低。鑒于DES重疊的安全性和有效性良好,應(yīng)該避免小的支架間縫隙[27]。(3)殘存未覆蓋的動脈粥樣硬化斑塊:STLLR試驗[28]顯示,當受損或病變節(jié)段沒有被DES覆蓋時,1年時再次靶血管重建和心肌梗死的風險增加。

五、治療方法選擇

當臨床上發(fā)現(xiàn)DES再狹窄時,首先應(yīng)該尋找可能原因,同時評價其臨床意義,之后選擇治療方法。由于存在多種治療方法,發(fā)生機制也多種多樣,目前DES再狹窄的最佳治療方法尚不明確。惟一的共識是盡量避免使用血管內(nèi)放射治療。從技術(shù)層面講,較大高壓球囊可有效處理支架膨脹不全所致再狹窄。采用球囊擴張再狹窄病變時最常遇到的技術(shù)性問題是球囊在充氣時滑脫,而切割球囊可以避免這種情況。但是切割或者記分球囊有時難以通過支架段到達遠端。

迄今,僅有一項臨床隨機試驗探討了DES再狹窄的處理,其余均為觀察性研究。由于研究中樣本量偏小,比較的治療方法有多種,結(jié)果也不一致,因此難以得出確切的結(jié)論。

1.DES或者切割/記分球囊:隨機試驗顯示,采用DES處理BMS再狹窄的臨床和造影結(jié)果均優(yōu)于傳統(tǒng)治療(球囊血管成形術(shù)或者VBT)[29-31]。目前 DES也是處理 DES再狹窄的常用方法,尤其是局灶型病變,即刻可行性和安全性良好。有幾項觀察性研究比較了再次DES置入與其他治療方法的臨床和造影效果。Kim等[32](58例)報告,再次置入SES與傳統(tǒng)治療相比,6個月再狹窄率顯著降低(4%比35%)。Mishkel等[33]在108例DES失敗病例中報告了類似結(jié)果,置入相同 DES患者1年TLR率為 29%,不同DES為19%,而傳統(tǒng)治療為37%。近期一項觀察性研究(211例)報告,再次置入DES與球囊血管成形術(shù)相比,隨訪2年TLR無差異,需要指出,再次置入DES組基線再狹窄模式多為彌漫型[34]。目前還沒有隨機試驗比較 DES、CABG或者切割/記分球囊成形術(shù)。

2.相同或者不同類型DES:藥物抵抗是DES再狹窄的發(fā)生機制之一。因此,理論上置入不同類型DES可能比相同DES更有效。比較相同與不同類型DES處理DES再狹窄結(jié)局的研究很少。已有研究比較了西羅莫司洗脫支架(sirolimus eluting stent,SES)和(paclitaxel eluting stent,PES)。目前還沒有使用佐他莫司藥物洗脫支架、依維莫司藥物洗脫支架或者biolimus A9-洗脫支架處理DES再狹窄的報告。ISAR-DESIRE試驗入選450例SES再狹窄患者,隨機分為相同(SES)和不同DES組(PES)[35]。絕大多數(shù)為局灶型再狹窄。結(jié)果顯示,6～8個月隨訪期內(nèi)支架內(nèi)晚期管腔丟失 (0.40±0.65)mm比(0.38 ±0.59)mm、1年時靶病變重建率(17%比15%)、死亡/心肌梗死聯(lián)合終點 (6.1%比5.8%)以及支架血栓(均為0.4%)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。該結(jié)果表明,局灶型再狹窄可能不是由于藥物抵抗,而是由于支架間縫隙、支架與血管不匹配、支架斷裂、局部藥物洗脫不均一、器械通過時聚合物破損或者以上情況并存所致。藥物抵抗更可能導(dǎo)致彌漫型再狹窄。因此,今后采用不同類型DES處理DES再狹窄的研究應(yīng)該選擇彌漫型病變。

3.藥物洗脫球囊:藥物洗脫球囊(drug eluting balloon,DEB)是采用基質(zhì)涂層方法,以優(yōu)維顯為載體,將脂溶性紫杉醇或其他藥物載于球囊表面,當球囊擴張時將藥物釋放到血管壁上,是治療支架內(nèi)再狹窄的新興手段。來自德國的兩項隨機試驗顯示,紫杉醇洗脫球囊處理BMS再狹窄效果明顯。正在進行的兩項隨機試驗(ISAR-DESIRE3和 RIBS-Ⅳ)旨在明確DEB在處理DES再狹窄患者中的價值[36-37]。

4.冠狀動脈搭橋手術(shù)(coronary artery bypass grafting,CABG):有些復(fù)雜病例如多支血管DES再狹窄,尤其是彌漫型或者關(guān)鍵部位的單支血管DES再狹窄,有必要考慮將CABG作為一種治療手段。發(fā)生DES再狹窄之前的雙聯(lián)抗血小板依從情況記錄十分重要,因為任何并發(fā)癥或者依從性差可能妨礙選擇介入方法,而傾向選擇CABG。

5.未來方向:目前正在進行幾項探討DES再狹窄處理策略的隨機試驗。GISE-CROSS試驗?zāi)康氖窃u價相同和不同類型DES處理DES再狹窄。韓國有兩項多中心DES-ISR試驗?zāi)壳罢谡心蓟颊?目的是評價采用PES和SES處理彌漫型DES再狹窄的療效。FOCUS試驗是在局灶型DES再狹窄患者中比較切割球囊與SES。DEB是另外一種處理DES再狹窄的新方法。DEB與DES相比的理論優(yōu)勢是DEB可以傳遞抗再狹窄藥物而沒有增加第二層金屬支架。PEPCAD-DES試驗正在招募患者,目的是評價紫杉醇洗脫球囊處理DES再狹窄的療效。

6.DES再狹窄處理建議:鑒于DES再狹窄的治療方法存在爭議,目前推薦首先利用IVUS分析其發(fā)生機制,之后進行個體化處理。圖1所示為DES再狹窄處理流程圖。

圖1 DES再狹窄治療方案

總之,盡管隨機試驗顯示DES再狹窄已降至10%以下,但在處理復(fù)雜病變和高危患者時增加。與BMS再狹窄不同,DES再狹窄主要為局灶型,預(yù)后相對良好,但是彌漫型DES再狹窄復(fù)發(fā)率較高。需要進一步研究明確DES再狹窄的發(fā)生機制包括其遺傳背景,以及最佳治療方法。預(yù)計隨著新型DES的不斷涌現(xiàn),情形會變得更加復(fù)雜。只有設(shè)計良好的隨機對照試驗?zāi)軌蜿U明極富挑戰(zhàn)性的DES再狹窄問題。

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