京尼平苷對谷氨酸鈉誘導性肥胖小鼠的減肥作用研究

石磊，孫靜，李玲，張婷婷，陽光，宋光明#（1.武警醫(yī)學院附屬醫(yī)院藥劑科，天津市30016；.武警醫(yī)學院藥理教研室，天津市 30016）

京尼平苷是茜草科植物梔子（Gardenia jasminoidesEllis）的主要成分?，F(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，京尼平苷有利膽、鎮(zhèn)痛、保肝、抗癌、解毒、降糖和改善學習作用[1]。此外，Liu JH等[2，3]最近的研究表明，京尼平苷是一種新型的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體的激動藥。GLP-1受體是一種新近發(fā)現(xiàn)的與代謝密切相關的藥物作用靶點[4]，除參與糖代謝，治療糖尿病外，GLP-1受體也存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與食欲和飽脹關系密切的區(qū)域，此處的GLP-1受體被激動可直接影響食欲而減輕體重[5，6]。L-谷氨酸鈉（MSG）誘導性肥胖小鼠模型是在乳鼠出生后1周內(nèi)sc高濃度的MSG，而破壞小鼠下丘腦的攝食中樞，引起內(nèi)分泌紊亂，導致動物成年后出現(xiàn)明顯的肥胖體征[7，8]。本研究擬采用此種普遍認可的肥胖模型，觀察京尼平苷的減肥作用。

1 儀器與材料

1.1 儀器

HM335E型切片機、AP2802123型包埋機（德國Microm公司）；XSZ2H型光學顯微鏡（日本Olympus公司）。

1.2 試藥

MSG（國藥集團化學試劑有限公司，批號：F20080520）；京尼平苷（聯(lián)星生物技術有限公司，批號：490379）；葡萄糖、總膽固醇、甘油三酯試劑盒（中生北控科技股份有限公司，批號分別為092091、090921、093531）。

1.3 動物

ICR孕小鼠10只，體重（57.8±3.6）g，由北京維通利華實驗動物有限公司提供（動物生產(chǎn)許可證號：SCXK（京）2004-0001）。

2 方法

2.1 肥胖小鼠模型的復制

新生ICR小鼠從出生第2天起sc MSG（4 g·kg-1），每天1次，連續(xù)7 d。MSG導致ICR小鼠內(nèi)分泌失調(diào)，約2月齡時小鼠明顯向心性肥胖、腹脂及皮下脂肪堆積，篩選出具有肥胖體征的小鼠，即為MSG肥胖小鼠。

2.2 分組和給藥

將復制模型成功的MSG肥胖小鼠均分為3組，即對照和京尼平苷高、低（800、400 mg·kg-1）劑量組。ig給藥，每天1次，連續(xù)3周。

2.3 京尼平苷對MSG肥胖小鼠體重、Lee氏指數(shù)、血糖、血甘油三酯、血膽固醇及脂肪細胞的影響

記錄給藥前體重（始重）、解剖前體重（終重），兩者差值除以體重為體重增長率。測小鼠鼻尖到尾根的長度，按下式計算Lee氏指數(shù)：Lee氏指數(shù)＝體重（g）1/3/體長（cm）×1 000；給藥過程中監(jiān)控食物攝取量的變化；動物處死后，收集血清，測定血糖、血甘油三酯、血膽固醇含量；取性腺旁同一處脂肪一小塊，用10%甲醛液固定，石蠟切片，HE染色，在200倍鏡下用圖像處理軟件分析脂肪細胞的面積。

2.4 統(tǒng)計學方法

3 結果

3.1 京尼平苷對MSG肥胖小鼠肥胖體征的影響

給藥3周后，與對照組比較，京尼平苷高劑量組體重增加趨勢顯著下降，小鼠平均食物攝取量顯著減少（P＜0.05）。京尼平苷對MSG肥胖小鼠肥胖體征的影響見表1。

表1 京尼平苷對MSG肥胖小鼠肥胖體征的影響（±s，n＝8）Tab 1 Effect of geniposide on the obese character of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

表1 京尼平苷對MSG肥胖小鼠肥胖體征的影響（±s，n＝8）Tab 1 Effect of geniposide on the obese character of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

與對照組比較：＊P＜0.05vs.control group：＊P＜0.05

平均食物攝取量/g·10g-1·d-1 0.99±0.09 0.99±0.17 0.70±0.11＊組別對照組京尼平苷低劑量組京尼平苷高劑量組體重增加/g 2.60±1.03 1.90±1.46－0.45±1.54＊Lee氏指數(shù)342.5±15.9 343.4±21.0 326.2±21.2

3.2 京尼平苷對MSG肥胖小鼠代謝指標的影響

給藥3周后，與對照組比較，京尼平苷高劑量組小鼠血甘油三酯、血膽固醇顯著下降（P＜0.05），京尼平苷低劑量組血脂有下降趨勢但無顯著意義；京尼平苷高、低劑量對MSG肥胖小鼠血糖無影響。京尼平苷對MSG肥胖小鼠代謝指標的影響見表2。

3.3 京尼平苷對MSG肥胖小鼠白色脂肪細胞面積的影響

從腹部白色脂肪細胞HE染色的切片可見，京尼平苷高劑量組的白色脂肪細胞明顯變?。≒＜0.05）。京尼平苷對MSG肥胖小鼠白色脂肪細胞面積的影響分別見圖1、圖2。

表2 京尼平苷對MSG肥胖小鼠代謝指標的影響（±s，n＝8）Tab 2 Effect of geniposide on the metabolic index of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

表2 京尼平苷對MSG肥胖小鼠代謝指標的影響（±s，n＝8）Tab 2 Effect of geniposide on the metabolic index of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

與對照組比較：＊P＜0.05vs.control group：＊P＜0.05

組別對照組京尼平苷低劑量組京尼平苷高劑量組血糖/mg·dL-1 170.9±14.6 158.8±31.4 164.9±12.5血甘油三酯/mg·dL-1 154.3±49.6 135.2±40.1 100.5±15.5＊血膽固醇/mg·dL-1 105.9±25.1 92.4±15.9 83.5±12.3＊

圖1 京尼平苷對MSG肥胖小鼠白色脂肪細胞面積的影響（±s，n＝8）Fig 1 Effect of geniposide on the adipocyte area of MSG-induced obese mic（e±s，n＝8）

圖2 京尼平苷對MSG肥胖小鼠白色脂肪細胞面積的影響Fig 2 Effect of geniposide on the adipocyte area of MSG-induced obese mice

4 討論

研究肥胖病因并使用安全有效的減肥藥物已成為世界關注的研究領域[9]。京尼平苷是一種環(huán)烯醚萜葡萄糖苷，無毒、易溶于水，主要存在梔子等植物中。本研究擬采用普遍認可和廣泛應用的MSG肥胖小鼠作為肥胖模型，觀察京尼平苷的減肥作用。

研究結果表明，800 mg·kg-1劑量的京尼平苷給予MSG肥胖小鼠3周后，能明顯減輕體重，減少平均攝食量，符合GLP-1受體激動藥的作用特點。且實驗過程中發(fā)現(xiàn)京尼平苷高劑量組動物的糞便呈藍色，可能是由于京尼平苷在體內(nèi)不穩(wěn)定，發(fā)生分解所致。800 mg·kg-1劑量的京尼平苷能明顯減低MSG肥胖小鼠的血脂，但對血糖無影響，提示京尼平苷對無血糖升高的單純肥胖患者有臨床應用前景。800 mg·kg-1劑量的京尼平苷可使MSG肥胖小鼠腹部白色脂肪細胞變小，表明京尼平苷可使大脂肪細胞轉變?yōu)樾≈炯毎?，而具有一定的脂肪重構的作用，小脂肪細胞相對于大脂肪細胞而言，具有更強的貯藏脂肪的能力，能使血脂下降[10]。由于高血脂也是冠心病發(fā)病的主要病因之一，因此京尼平苷降低血脂的作用，是否可用于冠心病的防治，還有待于進一步研究。

本研究首次對京尼平苷的減肥作用進行研究，表明京尼平苷在劑量較大時，有一定的減肥作用。該結論可為進一步開發(fā)出新型的減肥藥物提供理論依據(jù)。

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[3] Liu JH，Yin F，Zheng XX，et al.Geniposide，a novel agonist for GLP-1 receptor，prevents PC12 cells from oxidative damage via MAP kinase pathway[J].Neurochemistry International，2007，51（6）：361.

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