重組人血管內(nèi)皮抑制素聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的臨床研究

呂 霞,肖 莉,周啟明,王 馨,蘇 安,吳煒新,吳輝塔

(廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院腫瘤科,福建廈門,361004)

隨著近年來腫瘤新藥尤其是分子靶向治療藥物不斷涌入臨床,許多晚期惡性腫瘤患者的臨床療效和生存質(zhì)量有了較大提高[1]。2007年8月～2010年3月,本院應(yīng)用重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)聯(lián)合化療治療51例晚期惡性腫瘤患者,取得了較好療效?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

全組51例經(jīng)診斷確診的晚期惡性腫瘤患者,其中男41例,女 10例,年齡36～83歲,中位年齡52歲。腫瘤原發(fā)部位分別為:非小細(xì)胞肺癌31例,食管癌6例,胃癌 6例,原發(fā)性肝癌3例,鼻咽癌1例,胰腺癌 1例,乙狀結(jié)腸腺癌1例,原發(fā)灶不明2例。51例患者均為晚期惡性腫瘤,合并有多臟器轉(zhuǎn)移或骨轉(zhuǎn)移。KPS評分均在60～80分之間。

1.2 方法

恩度應(yīng)用方法為:恩度7.5 mg/(m2·d)加入500 mL生理鹽水中靜脈滴注。連續(xù)給藥14 d,休息7 d,21 d為1個周期。聯(lián)合化療的方法根據(jù)患者不同疾病給予不同的化療方案:肺癌患者予含鉑類藥物加吉西他濱、紫杉醇、長春瑞濱、多西紫杉醇等;食管癌患者予順鉑加氟脲嘧啶或多西紫杉醇;胃癌患者予表阿霉素加順鉑、氟尿嘧啶;原發(fā)性肝癌患者予表阿霉素、氟尿嘧啶肝動脈介入化療;鼻咽癌患者予順鉑加紫杉醇;胰腺癌患者予吉西他濱加奧沙利鉑。21 d為1個周期,連續(xù)治療2周期后評價(jià)療效。治療期間注意監(jiān)測患者血象、肝腎功能、心電圖,重點(diǎn)患者復(fù)查心臟彩超以監(jiān)測心臟射血分?jǐn)?shù)。根據(jù)檢查結(jié)果給予升白、營養(yǎng)心臟、保肝護(hù)腎等治療。

1.3 療效判定

按照WHO惡性腫瘤治療評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)和RECIST療效評價(jià)系統(tǒng)評價(jià)近期臨床療效,完全緩解(CR):所有病灶最大一維直徑的總和消失,≥4周;部分緩解(PR):病灶縮小≥30%,≥4周;穩(wěn)定(SD):介于PR與進(jìn)展(PD)之間;進(jìn)展(PD):病灶增大≥20%。臨床受益率(CBR)(%)=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%。按照WHO藥物毒副反應(yīng)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評價(jià)毒副反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效

51例患者近期臨床療效見表1。遠(yuǎn)期療效:隨訪至2010年7月底止,共有18例晚期癌癥患者仍然生存,33例晚期癌癥患者死亡。非小細(xì)胞肺癌31例患者中,生存12例,死亡19例,中位生存期為14個月。

表1 恩度聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的近期治療結(jié)果

表2 恩度聯(lián)合化療治療晚期惡性腫瘤的近期毒副反應(yīng)[n(%)](n=51)

2.2 毒副反應(yīng)

①血液系統(tǒng):主要為骨髓抑制反應(yīng),包括白細(xì)胞下降、血小板下降、血紅蛋白減少等,無出血病例發(fā)生。Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)的患者達(dá) 17例(33.3%)。②消化系統(tǒng):主要為惡心、嘔吐、腹瀉等。無Ⅲ～Ⅳ度毒性反應(yīng)的患者。③心血管系統(tǒng):共有3例(5.9%)患者發(fā)生心律失常。均為Ⅰ度,無Ⅱ～Ⅳ度毒性反應(yīng)的患者。其中1例非小細(xì)胞肺癌患者應(yīng)用2周期恩度聯(lián)合多西紫杉醇后出現(xiàn)心律失常,故停用恩度。④其他:1例出現(xiàn)胸痛后停用恩度,1例用藥3周期后出現(xiàn)咯血,初期為少量血絲痰,繼續(xù)應(yīng)用恩度到第4周期時(shí)出現(xiàn)咯血痰,療程結(jié)束停用恩度后,咯血停止。4例患者用藥后3～5 d時(shí)出現(xiàn)皮疹,Ⅲ～Ⅳ度發(fā)生率為2例(3.9%),給予抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。全組無藥物的副作用導(dǎo)致的死亡病例發(fā)生。見表2。

3 討 論

對血管生成調(diào)控機(jī)制的研究與認(rèn)識,是腫瘤抗血管生成治療的重要基礎(chǔ)。腫瘤血管生成是指從已存在的微血管上芽生出新的毛細(xì)血管的過程。生理?xiàng)l件下的血管發(fā)生過程是一種嚴(yán)格受控的過程,只見于發(fā)育、再生和創(chuàng)傷修復(fù)等情況下;病理?xiàng)l件下腫瘤的血管生成,則是一種持續(xù)、無控性的過程[2]。在腫瘤血管生成的復(fù)雜過程中,腫瘤細(xì)胞是組織者,它能過量表達(dá)幾種促血管生成因子,分泌多種酶;從細(xì)胞外基質(zhì)中調(diào)動血管新生需要的蛋白和酶;征募宿主細(xì)胞,如巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、纖維細(xì)胞等,使其分泌促血管生成因子,刺激內(nèi)皮細(xì)胞分泌多種酶[3]。新生的血管生長速度是正常組織的50～200倍,血管缺乏周細(xì)胞,且基底膜不完整,新生血管內(nèi)皮細(xì)胞還表達(dá)多種生長因子,故刺激腫瘤細(xì)胞增殖,不僅加速了腫瘤生長,而且使癌細(xì)胞具有侵襲、轉(zhuǎn)移的潛能,易進(jìn)入血液循環(huán)、并向腹膜、肝臟、其他臟器轉(zhuǎn)移。實(shí)驗(yàn)證實(shí)恩度對惡性腫瘤細(xì)胞的血管生成有抑制作用,而對正常創(chuàng)傷組織的修復(fù)的血管生成無明顯影響[4],血管生成抑制劑作用的特異性,是臨床治療惡性腫瘤的重要基礎(chǔ)[5]。Ⅱ～Ⅲ期臨床研究表明,恩度與化療聯(lián)合使用有協(xié)同的抗腫瘤作用[6-7]。國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)在2005年9月批準(zhǔn)了恩度聯(lián)合NP方案治療晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的適應(yīng)證。研究表明:恩度和順鉑聯(lián)合使用能產(chǎn)生協(xié)同的抑制人血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)增殖和克隆形成作用,并增強(qiáng)了誘導(dǎo)人血管內(nèi)皮細(xì)胞(HUVECs)凋亡。在遷徙/侵襲和管道形成等指標(biāo)上,恩度聯(lián)合順鉑也產(chǎn)生了協(xié)同的抗血管形成作用[8]。

本研究治療結(jié)果顯示,恩度聯(lián)合全身化療治療晚期惡性腫瘤取得了較好的有效率和生存期,毒副反應(yīng)均可以耐受,尤其是應(yīng)用在早期首次治療的患者中可以見到較好的療效。

由于恩度是通過抑制腫瘤新生血管而間接使腫瘤細(xì)胞生長受限或停止生長,故臨床上以多療程、持續(xù)治療為宜。由于恩度的半衰期較短,故需要連續(xù)14 d持續(xù)靜脈注射,這給患者帶來諸多不便,也使患者的依從性下降,并且為改善遠(yuǎn)期治療結(jié)果帶來障礙。因此,本研究小組希望制藥機(jī)構(gòu)能夠制造出更有利的藥物劑型,以更好地滿足臨床患者的需求。

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