替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌的療效觀察

何 苗,程宏文

(重慶市萬州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科,重慶,404000)

結(jié)直腸癌是常見的消化道惡性腫瘤,發(fā)生率僅次于胃癌和食道癌。在我國常見惡性腫瘤死亡中,男性結(jié)直腸癌患者占全部患者的第5位,女性占第6位。近20年來結(jié)直腸癌的發(fā)病率在逐漸增加,其發(fā)病年齡同時也趨向老齡化。在西方發(fā)達國家,結(jié)直腸癌是僅次于肺癌的第2位惡性腫瘤。該病確診時有1/3屬于晚期,而且約1/2患者在手術(shù)、放療后5年內(nèi)會發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[1],因此化療在治療晚期結(jié)直腸癌中占有十分重要地位。本院自2010年4月～2011年4月期間應(yīng)用替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌,取得較好的近期療效,具體報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年4月～2011年4月期間收治的本院晚期結(jié)直腸癌患者52例,均經(jīng)過病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查證實。男35例,女17例,年齡為35～76歲,中位年齡 62歲。初診 20例,復(fù)診 32例,以往均未用過含奧沙利鉑及口服含5-氟尿嘧啶(5-Fu)藥物進行化療,且前次化療間隔3個月以上。腹部增強CT、X線腸鋇劑定影檢查、腹部盆腔彩超等檢查有可評價的病灶存在,臨床分期為Ⅳ期。其中乳頭狀腺癌20例,粘液腺癌14例,管狀腺癌10例,印戒細(xì)胞癌 4例,未分化癌3例,腺鱗癌1例;伴有肝轉(zhuǎn)移的患者 18例,肺轉(zhuǎn)移 13例,腹腔或盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移12例,骨轉(zhuǎn)移3例,腦轉(zhuǎn)移2例?？ㄊ闲袨闋顟B(tài)(KPS)評分>60分,預(yù)計生存期>3月,1月內(nèi)未行放療?；熐皺z查患者血常規(guī)、肝腎功能均為正常,無化療絕對禁忌證。

1.2 治療方法

患者餐后口服替吉奧膠囊80 mg/(m2·d),2次/d,連續(xù)用藥 2周(d1～14)。奧沙利鉑 130 mg/m2,靜脈滴注,滴注時間3～6 h,d1。4周為1個周期。進行3個周期的治療?；熎陂g給予格拉司瓊、胃復(fù)安止吐治療;復(fù)合輔酶、還原性谷光甘肽保肝治療;參芪扶正注射液等支持治療?；熎陂g囑患者注意保暖,避免四肢皮膚接觸冷水,忌冷食冷飲及進食含鋁的食物?；熀竺恐軓?fù)查血常規(guī)至少2次,每周期化療前復(fù)查肝腎功能。

1.3 療效評價

按WHO療效評定標(biāo)準(zhǔn)分為[2]:完全緩解(CR),部分緩解(PR),好轉(zhuǎn)(MR),穩(wěn)定(SD)和病變進展(PD)。CR+PR為總有效率(RR)。奧沙利鉑的劑量限制性毒性反應(yīng)是神經(jīng)系統(tǒng)毒性反應(yīng)。毒性分級參照WHO化療藥毒性反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn),分為0～Ⅳ度。0度無感覺異常或/和感覺遲鈍;Ⅰ度為(遇冷引起)短時間肢體末端感覺障礙或/和感覺異常,伴或不伴有痛性痙攣,癥狀不超過1周;Ⅱ度為感覺異?；?和感覺遲鈍在化療間歇期持續(xù)存在,癥狀不超過3周;Ⅲ度為感覺異?；?和感覺遲鈍在化療間歇期持續(xù)存在,癥狀超過3周;Ⅳ度為感覺異?；?和感覺遲鈍導(dǎo)致一定的功能障礙?？偵鏁r間(OS)為從本次治療方案開始時到末次隨診的時間或患者死亡的時間。

2 結(jié) 果

2.1 化療療效分析

全部52位患者均完成3周期化療。CR 2例(3.8%),PR 23例(44.2%),SD 18例(34.6%),PD 9例(17.3%),RR為48.1%(25/52);總生存時間(OS)為6～25個月,1年生存率為67.3%(35/52)。初治和復(fù)治晚期結(jié)直腸癌患者化療療效比較,2組無顯著性差異(P>0.05),見表1。

表1 初治患者與復(fù)治患者療效分析[n(%)]

2.2 不良反應(yīng)

52例患者中主要的化療不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)包括惡心、嘔吐22例(發(fā)生率42.3%),腹瀉24例(46.1%);口腔黏膜炎11例(21.1%);神經(jīng)感覺異常主要表現(xiàn)為對冷刺激敏感,表現(xiàn)為指、趾端及口周、鼻尖等處麻木27例(51.9%),停藥后均可2周內(nèi)恢復(fù)。骨髓抑制包括白細(xì)胞下降率為38.4%,血小板下降率為25%,見表2。

表2 全組患者均完成3周期化療不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

各項不良反應(yīng)均在第1周期治療后即可出現(xiàn),與藥量及周期數(shù)無累積關(guān)系,均不超過Ⅱ度,化療后間歇期患者可逐漸恢復(fù)正常,未見死亡率報導(dǎo)。

3 討 論

晚期結(jié)直腸癌的基本化療藥物有5-Fu、奧沙利鉑、卡培他濱、伊立替康和靶向藥物[3]。基本的化療方案包括:卡培他濱/奧沙利鉑方案(XELOX)和傳統(tǒng)的5-Fu/奧沙利鉑/亞葉酸鈣方案(FOLFOX)作為一線晚期結(jié)直腸癌的治療已經(jīng)取得良好的效果[4]。典型的NO16966試驗證明,在一線治療中XELOX和FOLFOX具有同等療效[5],但5-Fu容易被降解失靈,影響了藥物的療效。

替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復(fù)方制劑,是近年來上市的抗消化道惡性腫瘤藥物[6-7]。國外臨床研究表明替吉奧單藥治療結(jié)直腸癌的總有效率達到36.5%,在日本作為胃腸道腫瘤的一線藥已廣泛運用于臨床[8-9]。替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復(fù)方制劑,組成摩爾比為1:0.4:1。其中替加氟為5-Fu的前體藥物,口服吸收后經(jīng)肝內(nèi)酶作用轉(zhuǎn)化為5-Fu發(fā)揮抗癌作用。吉美嘧啶是二氫嘧啶脫氫酶的強效抑制劑,可以延長腫瘤組織及血液中5-Fu的藥物持續(xù)時間。奧替拉西鉀口服吸收后可在胃腸道內(nèi)選擇性地作用于乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶,從而阻止5-Fu的磷酸化,減輕其胃腸道副反應(yīng)[10]。替加氟在吉美嘧啶和奧替拉西鉀調(diào)節(jié)作用下,增強了抗癌作用,降低了藥物毒副反應(yīng)。

奧沙利鉑為第3代鉑類抗腫瘤藥物。藥理特性是以DNA為靶點,與DNA鏈上G共價結(jié)合,形成鏈內(nèi)交聯(lián)、鏈間交聯(lián)以及DNA蛋白交聯(lián),造成DNA損傷,阻斷DNA復(fù)制,最終使腫瘤細(xì)胞凋亡,對腎臟毒性,骨髓抑制輕微[11]。奧沙利鉑破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能,5-FU阻礙DNA合成,2者無交叉耐藥,聯(lián)合運用形成互補抑制腫瘤細(xì)胞的協(xié)同效果[15]。

全部52位患者均完成3周期化療。有效率(CR+PR)為48.1%(25/52),穩(wěn)定率(SD)為34.6%(18/52),總生存時間(OS)為6～25個月,1年生存率為67.3%(35/52)。主要的化療不良反應(yīng)以消化道反應(yīng)、一過性神經(jīng)感覺異常為主;其次主要為骨髓抑制包括白細(xì)胞及血小板的影響,并以Ⅰ～Ⅱ度反應(yīng)為主?；熀箝g歇期患者可逐漸恢復(fù)正常,肝、腎功能損害小。從以上結(jié)果可以證明替吉奧膠囊聯(lián)合奧沙利鉑治療晚期結(jié)直腸癌療效好,毒副作用相對較低,值得臨床推廣。

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